小劑量阿帕替尼聯合替吉奧/順鉑新輔助化療對Siewert Ⅰ 型老年賁門癌的近期療效觀察

劉鴻章 陳新 何明 劉運江 晏峰 李欣慧 張香梅 趙繼東

食管胃交接部腺癌(賁門癌)是我國常見的的上消化道惡性腫瘤之一，發病率隨年齡增長而增加，近年來新發病率有所上升，嚴重威脅老年人健康[1]。其中Siewert Ⅰ型賁門癌因腫瘤位于胸腹腔交界處，病變中心位于齒線以上，往往存在縱膈淋巴結轉移和上腹淋巴結轉移，根治性切除困難，手術后生存期不佳。近年來的研究顯示，相比術后輔助治療，成功的新輔助治療可以改善R0切除率、增加患者的術后生存[2]。但是，賁門癌的新輔助治療目前臨床獲益尚待確定，研究顯示，賁門癌的新輔助化療將5年生存率從23%提高到36%，但三藥聯合的新輔助化療臨床反應率增加的同時化療副作用也明顯增加，約52%的患者因副作用不得不更改治療計劃；Siewert Ⅰ型賁門癌新輔助放化療雖然增加了局部反應率，但增加了手術困難和術后并發癥[3]。Siewert Ⅰ型賁門癌的新輔助治療參照食管癌或胃癌均有極大的局限性，急需進一步證據制定針對賁門癌的新輔助治療規范。作為有效阻斷VEGFR2信號途徑的抗血管生成藥物，阿帕替尼(apatinib)廣泛應用于胃癌晚期的治療，明顯提高了患者的生存[4]。在針對晚期不可手術食管癌的治療中，阿帕替尼單藥治療的疾病無進展生存讓人滿意，但同時部分患者顯示出不能耐受的劑量相關性不良反應。本研究通過觀察阿帕替尼聯合的新輔助治療的療效，為Siewert Ⅰ型賁門癌的新輔助治療提供新策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經我院倫理委員會審核同意，收集河北醫科大學第四醫院2018年1月至2019年1月年齡≥60歲的初治Siewert Ⅰ型賁門癌患者，食管鏡病理證實為腺癌，胸部增強CT判斷腫瘤浸潤深度和縱膈淋巴結轉移，頸部超聲和上腹CT判斷頸部淋巴結轉移和上腹部淋巴結轉移。參照第8版TNM分期，選擇cT2-3N0-1M0的72例患者入組，入組前簽署臨床試驗同意書。72例患者分為apa+新輔助組36例(男21例，女15例；Ⅱ期20例，Ⅲ期16例)、新輔助組36例(男20例，女16例；Ⅱ期21例，Ⅲ期15例)，均順利完成治療并評價。2組間年齡、性別比、TNM分期、病變部位等差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組間一般狀況比較 n=36

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：術前分期為cⅡ～Ⅲ，胃鏡證實為Siewert Ⅰ型，術前簽署同意書，NRS2002營養風險篩查評分0～3分。

1.2.2 排除標準：①有穿孔或出血風險者；②合并其它腫瘤者；③需治療的肝腎功能損傷者；④嚴重心肺功能不全者；⑤合并其它感染者；⑥不能控制的高血糖患者；⑦研究者認為不適合入組的患者。

1.3 治療及術后管理 新輔助化療方案為替吉奧聯合順鉑(替吉奧為60 mg/次、2次/d、第1～14天；順鉑，20 mg/d，第1～5天。4周/周期)，2周期；阿帕替尼250 mg/d，口服，第1～49天。治療結束后評價腫瘤變化，并行手術治療，手術與阿帕替尼停藥時間10～21 d。手術方式采取經右胸-腹部賁門癌切除。術后保留腸內營養管，術后24 h開始充分腸內營養至術后30 d。術后3 d內每天監測血常規、降鈣素原。監測引流量。床旁胸片和/或胸部CT評價縱隔感染、胸腔感染和肺部感染。術后第12天行碘海醇造影判斷吻合口愈合情況。圍手術期死亡定義為術后30 d內。病理報告評價術后分期、腫瘤退縮、是否R0切除。

1.4 治療評價 術后標本腫瘤退縮的評估和分級包括[16]：0級，完全退縮，無腫瘤細胞殘存；1級，中等退縮，僅見單個或小灶癌細胞殘留；2級，輕微退縮，腫瘤殘留但少于纖維化間質；3級，無退縮，腫瘤廣泛，無或少量腫瘤細胞壞死。根據Clavien-Dindo分級，術后嚴重并發癥被定義為高于Ⅱ級。死亡率定義為術后30 d內的任何死亡。不良事件評價參考CTCAE(4.03版)；當患者出現不可耐受的不良反應或死亡時終止治療；胸部增強CT評價新輔助治療對腫瘤的影響，測量腫瘤最大橫徑變化；患者治療前后進食改善采用主觀評分法評價。

2 結果

2.1 2組間治療不良反應比較 2組間化療相關不良反應包括粒細胞減少(13.9% vs 16.7%)、貧血(16.7% vs 16.7%)、血小板減少(5.6% vs 5.6%)、發熱(5.6% vs 5.6%)、胃腸道反應(25% vs 27.8%)、脫發(16.7% vs 13.9%)等，不良反應發生率差異無統計學意義；阿帕替尼治療相關不良反應包括血壓升高(11.1%)、蛋白尿(2.8%)、手足綜合征(5.5%)等均為輕度，評價后均無需特殊干預。見表2。

表2 2組間治療不良反應比較

2.2 2組間手術狀況及并發癥比較 全部患者接受經腹-右胸賁門癌切除手術(Ivor-Lewis術)，傳統開胸26.39%、MIE73.61%，2組間差異無統計學意義(P>0.05)。2組R0切除率均為100%，手術時間、術中出血及術后并發癥發生率的差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組間手術狀況及并發癥比較 n=36

2.3 2組間病理退縮分級及術后病理分期比較 術后病理顯示，apa+新輔助組病理反應率(TRG)優于新輔助組(P=0.03)，其中TRG 1～2級比例在apa+新輔助組(n=36；100%)優于新輔助組(n=30；83.33%)(P=0.03)；術后T分期分析，T1比率在apa+新輔助組組優于新輔助組(P=0.03)。見表4。

表4 2組間病理退縮分級及術后病理分期比較 n=36，例

3 討論

近年來食管癌高發地區的鱗癌發生率下降明顯，但食管胃交接部腺癌的發生率上升明顯，患者年齡多集中在60～、70～歲，且5年生存率不佳[5]。在針對食管癌的全基因組特點分析顯示，即使位置相同，相比食管鱗癌，食管腺癌的特點更像胃癌。目前臨床對食管胃交接部腺癌的分型主要參考Siewert分型，被大家接受的是Ⅰ型的賁門癌按照食管癌治療，Ⅲ型則按照高位胃癌治療[6]。因為食管的解剖特點，食管黏膜下淋巴管網豐富，進展期Ⅰ型的賁門癌存在一定的縱膈淋巴結轉移的可能，而研究顯示，淋巴結轉移陽性患者生存率明顯低于無淋巴結轉移患者[7-9]。食管癌臨床常用的新輔助治療包括新輔助化療和新輔助放化療，新輔助放化療在腫瘤退縮率方面占優勢，但是并未被臨床廣泛接受，可能的原因是聯合放療未增加生存期；腺癌對放療的總體反應率不佳。新輔助TP化療證實了對食管鱗癌的療效，但是針對賁門癌的療效有待證實；聯合S-1/卡培他濱、表阿霉素、紫杉醇、鉑類的新輔助化療提高了胃腺癌的5年生存率，但是因為不良反應使得受試者近半數不能按計劃接受手術治療[10]。多數研究顯示S-1/卡培他濱聯合鉑類的新輔助治療可以讓賁門癌患者獲得確切的療效。新的研究顯示，聯合抗血管生成治療、免疫治療等方式的新輔助治療可能成為更有效的新輔助治療手段[11]。阿帕替尼是我國自主研發的抗血管生成藥物，在晚期胃癌的治療中顯示出良好的效果，并應用于多種實體腫瘤的新輔助治療[12]，但阿帕替尼的不良反應呈現出劑量依賴性。阿帕替尼在晚期食管癌中顯示出良好的治療效果[13]，因此，我們設計了本臨床實驗，觀察替吉奧、順鉑方案聯合小劑量阿帕替尼對進展期Siewert Ⅰ型賁門癌的效果。

我們研究的72例老年患者中，配比分組后2組患者在年齡、性別、臨床分期、病變部位、手術方式等因素間一致，2組存在可比性。治療期間，2組間的化療副作用的發生率無明顯差異，最常見的化療副作用包括胃腸道反應、脫發和粒細胞減少，未出現嚴重化療毒副作用；阿帕替尼常見毒副作用包括高血壓、蛋白尿和手足綜合征，均為輕度毒副作用，無需藥物干預或停藥處理。較化療組相比，聯合阿帕替尼治療未出現毒副作用發生率增加或(和)程度加重，我們的觀察結果和以往的研究[14]相似，這說明了替吉奧、順鉑方案聯合阿帕替尼新輔助治療的安全性。

72例患者均接受了手術治療，術式均選擇經右胸-腹入路(Ivor-Lewis)，這種手術方式兼顧了上腹淋巴結的清掃和縱膈淋巴結的清掃，同時保證了食管上切緣的正常和吻合操作的便捷[15]。微創技術的應用也使得右胸-腹入路手術對患者的損傷進一步減輕、術后恢復時間變短。術后病理顯示均為R0切除，這種結果與我們入組患者的相對謹慎有關，術前TNM分期主要依靠增強CT，入組患者時我們排除了可疑T4的患者和營養不良的患者(腫瘤過大患者、纖維膜結構不清晰、進食哽咽病史>6個月等)。2組間開式/腔鏡手術比、手術時間、術中出血等相關指標差異無統計學意義，說明術前聯合阿帕替尼治療未增加手術困難和出血。2組間術后并發癥包括胸腔積液、心律失常和肺炎，并發癥發生率未見明顯差異；聯合阿帕替尼組因術后胃腸減壓管阻塞、胃液誤吸誘發嚴重肺炎1例，入ICU治療后好轉出院，這種發生率較前研究未見明顯差異[16]，與單純化療組對比也未見統計學差異，說明聯合阿帕替尼治療并不增加術后并發癥發生率及并發癥的嚴重程度。術后12 d消化道造影未發現吻合口瘺，在既往的研究中，術后吻合口瘺的發生率均低于3%，而新輔助治療后的患者中術后吻合口發生率并未明顯增加。我們的研究顯示，聯合阿帕替尼的新輔助治療未影響吻合區域的愈合。

病理結果顯示，聯合阿帕替尼治療組顯示出良好的病理反應率，全部36例患者均腫瘤退縮；術后病理分期顯示ypT分期2組間差異明顯，聯合阿帕替尼組明顯好于單純化療組，但術前2組間T分期并無差異。阿帕替尼能特異性抑制VEGFR2的活化，從而減少腫瘤異常血管的生成，有利于腫瘤區域血管正?；?，從而利于化療藥物的發揮作用。但我們的結果在ypN分期上未見明顯差異，提示我們阿帕替尼對轉移性淋巴結的影響有待進一步研究。

總之，小劑量阿帕替尼聯合替吉奧、順鉑的新輔助治療在進展期Siewert Ⅰ型賁門癌安全、有效，為Siewert Ⅰ型賁門癌的新輔助治療提供了可行的方法。