老年心房顫動患者經皮冠狀動脈介入術后雙聯抗栓治療的方案研究

黃柏松 叢洪良

300070 天津醫科大學研究生院(黃柏松)；300222 天津市胸科醫院心內科(叢洪良)

非瓣膜性心房顫動(簡稱“房顫”)和急性冠狀動脈綜合征均為臨床常見的心血管疾病，發病率高，預后較差，其發生進展與年齡呈正相關，同時合并以上兩種疾病的老年患者屬于心腦血管不良事件的高危人群?？诜鼓齽┦穷A防非瓣膜性房顫血栓栓塞并發癥的必要措施，雙重抗血小板治療是降低急性冠狀動脈綜合征患者經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術后再發冠狀動脈事件的關鍵手段[1]，如何平衡抗凝劑和血小板聚集抑制劑治療的療效獲益和安全風險成為制訂抗栓治療方案的重中之重[2]。為明確更適合我國相關老年患者人群的高臨床獲益及低出血風險的雙聯抗栓治療藥物組合方案，本研究對CHA2DS2-VASc評分為高危風險的非瓣膜性房顫合并急性冠狀動脈綜合征的老年患者PCI術后應用4種不同雙聯抗栓治療方案的療效獲益和安全風險進行對比分析，據此評估凈臨床獲益，以期推動相關抗栓治療工作向精簡高效化方向發展。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018年9月1日至2020年8月31日在天津市胸科醫院心內科診治的590例CHA2DS2-VASc評分為高危風險的非瓣膜性房顫合并急性冠狀動脈綜合征并行PCI治療的老年患者的臨床和隨訪資料，其中男性315例，女性275例，平均(70.1±7.7)歲，平均隨訪時間(10.33±1.14)個月，所有研究對象均知情同意。

1.1.1 入選標準 (1)符合2020歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會(ESC/EACTS)房顫管理指南[3]定義的非瓣膜性房顫診斷標準；(2)依據2020 ESC非持續性ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征管理指南[4]經冠狀動脈造影證實為急性冠狀動脈綜合征，并接受PCI治療；(3)CHA2DS2-VASc評分男性≥2分，女性≥3分；(4)HAS-BLED評分≤2分；(5)年齡60～79歲；(6)規范雙聯抗栓治療時間為6～12個月；(7)給藥劑量：利伐沙班15 mg每天1次，達比加群110 mg每天2次，氯吡格雷75 mg每天1次，替格瑞洛90 mg每天2次。

1.1.2 排除標準 (1)近6個月內發生過缺血性腦卒中、外周動脈栓塞、肺栓塞、重度心力衰竭和惡性心律失常，存在3級高血壓、心房附壁血栓形成、動脈粥樣硬化斑塊引起嚴重狹窄及閉塞、靜脈血栓形成、心臟瓣膜疾病、心肌病、感染性心內膜炎、嚴重肝腎功能不全、風濕免疫疾病、血液系統疾病、惡性腫瘤和其他嚴重基礎疾??；(2)近3個月內發生過出血性腦卒中和其他惡性出血事件，合并活動性內臟出血及其他出血性疾病、血小板明顯減少、凝血功能異常伴有出血傾向、重度貧血、外科手術和嚴重感染等抗栓禁忌證；(3)既往接受房顫有創操作治療；(4)對抗栓藥物過敏，長期服用對抗栓藥物有影響的食物及藥物，不能長期配合抗栓治療及定期復查隨訪；(5)治療過程中變更藥物或中途停藥。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分組 按照入選及排除標準篩選研究對象，根據用藥種類分為4組：利伐沙班+氯吡格雷組157例；利伐沙班+替格瑞洛組146例；達比加群+氯吡格雷組153例；達比加群+替格瑞洛組134例。4組服藥時間均為6～12個月。

1.2.2 資料收集 通過查閱電子病歷檔案、定期復查、按時體檢、電話追蹤隨訪的方式，記錄4組患者的基本情況，既往病史，血常規、肝腎功能、尿便常規、凝血功能、心電圖、心臟彩超、血管彩超、CT和MRI等檢查結果。隨訪頻率為1次/月，末次隨訪日期為2020年8月31日，隨訪時程為6～12個月。隨訪內容為終點結局指標的發生情況，保證按時隨訪率和資料內容真實完整度。如果4組失訪率低，將失訪者算作無效，予以排除；如果4組失訪率高，盡可能聯系失訪者或從中進行抽樣調查，取得臨床終點事件結局相關信息。若組間失訪者與未失訪者的臨床終點事件結局發生率對比無差異，則失訪造成小部分數據收集不全是隨機的，部分失訪并未對研究結果產生明顯偏倚影響，分析時將失訪者去除后進行分析；若對比有差異，將失訪者算作有效，以其隨訪暴露時間段的并發癥發生情況作為代表資料，進行重新統計分析。

1.2.3 終點結局 (1)療效終點-血栓栓塞復合事件：指標包括缺血性腦卒中、外周動脈栓塞、肺栓塞、心房附壁血栓形成、再發心肌梗死、再次血運重建、再入院率和全因死亡率。(2)安全終點-藥物累計出血事件：指標包括出血性腦卒中、牙齦出血、鼻出血、皮下出血、呼吸道出血(痰中帶血、咳血、咯血)、消化道出血(便隱血、血便、嘔血)、泌尿道出血(尿潛血、血尿)和貧血。出血事件嚴重程度分型參考歐美出血學術研究會(BARC)關于出血標準的統一簡化定義[5]的大出血、小出血和輕微出血。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 隨訪情況

按照研究標準篩選統計對象，剔除26例變更藥物、18例停止服藥和19例失訪患者，其中，利伐沙班+氯吡格雷組隨訪率96.9%，失訪5例(3.1%)；利伐沙班+替格瑞洛組隨訪率97.3%，失訪4例(2.7%)；達比加群+氯吡格雷組隨訪率95.6%，失訪7例(4.4%)；達比加群+替格瑞洛組隨訪率97.8%，失訪3例(2.2%)。

2.2 基線臨床資料比較

4組患者的性別、年齡、體質指數、房顫類型、ACS類型、冠狀動脈病變程度、PCI方式、相關評分、高血壓、糖尿病和高血脂病史、既往心血管疾病史、肝腎功能、長期吸煙史、飲酒史及合并慢性疾病等方面比較，差異均無統計學意義(均為P>0.05)，見表1。

表1 基線臨床資料比較

2.3 療效終點指標比較

研究結束時，4組間血栓栓塞事件發生率比較，差異均無統計學意義(均為P>0.05)，見表2。

表2 臨床療效獲益事件比較[例(%)]

2.4 安全終點指標比較

研究結束時，4組間藥物出血事件發生率及出血事件嚴重程度分型比例比較，差異均無統計學意義(均為P>0.05)，見表3。

表3 藥物相關出血事件比較[例(%)]

3 討論

房顫相關臨床試驗、指南、綜述、專家共識及薈萃分析顯示，CHA2DS2-VASc評分為高危風險的非瓣膜性房顫的老年患者PCI術后推薦口服抗凝劑(首選新型口服抗凝劑)聯合單一血小板聚集抑制劑(首選P2Y12抑制劑)的新型雙聯抗栓治療方案[6]，可同時降低心原性血栓栓塞、冠狀動脈血栓形成、出血并發癥及死亡的發生率[7]，較三聯抗栓治療方案顯著提高患者的凈臨床獲益[8]，其中老年患者人群的抗栓獲益更高[9]。除非有證據顯示患者存在極高血栓形成和栓塞風險，否則傳統三聯抗栓治療方案的出血風險極大，凈臨床獲益較低[10]，嚴重威脅老年患者的生命健康安全。臨床工作中房顫患者PCI術后抗栓治療的原則是平衡缺血及出血風險[11]，目的是使血栓栓塞風險和出血風險均處于較低水平，改善患者近遠期臨床預后[12]，雙聯抗栓治療已逐漸成為取代三聯抗栓治療方案的優選治療策略[13]，但未明確雙抗抗栓藥物組合方案的優先級問題，由于老年患者群體差異性和個體異質性大，并存疾病和聯合用藥多，雙聯抗栓治療時不同種類抗栓藥物[14]及藥物不同組合方案均會對臨床結局產生影響[15]。新型口服抗凝劑中具有代表性的是利伐沙班和達比加群，在接受PCI的患者中術后治療房顫使用新型口服抗凝劑的抗栓藥物組合比維生素K拮抗劑更安全，且未增加血栓栓塞并發癥，取得優于維生素K拮抗劑的抗凝療效及安全保障，更適用于實際血栓栓塞風險和出血風險不易評估、抗栓效果難以預測的老年患者人群，應作為此類患者抗凝治療藥物的第一選擇[16]。新型P2Y12抑制劑替格瑞洛與氯吡格雷相比，其抑制血小板功能效果及作用穩定性更好，但老年心肌梗死患者使用替格瑞洛與更高的出血和死亡風險相關，需要對老年人使用替格瑞洛和氯吡格雷的雙聯抗栓治療方案的抗栓效果進行研究[17]。目前，我國缺乏在不同雙聯抗栓治療方案情況下的循證醫學數據來指導臨床合理用藥[18]，本研究是基于病例數據庫進行的回顧性研究分析，探究何種雙聯抗栓藥物組合的有效性和安全性綜合效果更佳，發現服藥期間4種不同雙聯抗栓治療預防血栓栓塞事件與冠狀動脈缺血事件均達到了預設的非劣效水平，出血風險也未超過臨床安全應用的上限閾值。綜合分析顯示，本研究中4種雙聯抗栓治療方案均在保證抗栓有效性的基礎上，改善用藥安全性和出血嚴重性，利伐沙班+氯吡格雷和利伐沙班+替格瑞洛雙聯抗栓治療方案具有更低的血栓栓塞風險和冠狀動脈缺血風險，但未達到統計學優勢，達比加群+替格瑞洛雙聯抗栓治療方案有稍高的出血風險，雖無統計學差異，但仍值得關注。

本研究局限性：(1)本研究的樣本量難以最終明確4種不同雙聯抗栓治療方案的凈臨床獲益；(2)不同地域的老年患者群體具有特異性和特殊性，藥物反應性及敏感性、藥量適配性、藥物相互作用、藥代動力學均可使藥效發生變化；(3)回顧性研究易產生選擇性偏倚；(4)當男性和女性的CHA2DS2-VASc評分相同時，二者卻具有顯著不同的血栓栓塞風險；GRACE評分和CRUSADE評分在不同分值范圍時的缺血和死亡風險、出血風險均不相同；(5)HAS-BLED評分具有一定的主觀性；(6)不同出血定義導致研究預設安全終點事件不統一，統計結果不一致；(7)觀察隨訪時間不一致影響臨床抗栓效果評估；(8)部分失訪者臨床數據未能納入，可導致研究結果變弱或變強，需客觀解讀研究結果。

綜上所述，平衡缺血及出血雙風險，建議我國CHA2DS2-VASc評分為高危風險的非瓣膜性房顫合并急性冠狀動脈綜合征的老年患者PCI術后應用本研究中的4種雙聯抗栓治療方案，治療6～12個月后臨床抗栓效果均安全可靠，改善老年患者健康相關生活質量和臨床預后水平，無優先級選擇推薦。簡化抗栓治療策略，緩解醫療經濟負擔，提高醫囑依從性，增加凈臨床獲益，降低醫患擔憂程度，更適應我國實際臨床需求。盡管本研究存在諸多不足，但基于臨床數據來源真實，且各組患者人群的基線臨床特征一致性較高，減少偏倚影響，提高結果可信度；同時進一步積累相關抗栓治療領域的臨床證據，為臨床合理用藥提供參考依據。期待未來大樣本、多中心、長時程隨機對照試驗結果加以驗證，展現其臨床應用前景。

利益沖突：無