β腎上腺素能受體阻滯劑在非心臟手術圍術期的應用研究進展及指南變遷

趙夢林 徐偉仙 徐媛 祖凌云

100191 北京大學第三醫院心內科 血管醫學研究所 衛生部心血管分子生物學與調節肽重點實驗室 分子心血管教育部重點實驗室 心血管受體研究北京市重點實驗室

隨著人口老齡化加劇和醫療技術發展，行非心臟手術的患者數量逐年遞增。手術應激可激活交感神經、誘發氧的供需失衡進而引起血壓升高、心律失常、心肌損傷，甚至誘發心肌梗死或心力衰竭，因此，心血管事件是外科手術患者出現并發癥和死亡的主要原因之一。β腎上腺素能受體阻滯劑(β受體阻滯劑)可降低交感神經活性及心肌耗氧量，常作為一種預防圍術期心血管事件的方法應用于臨床。但越來越多的證據表明β受體阻滯劑在非心臟手術圍術期的使用存在一定風險。本文將從β受體阻滯劑在非心臟手術圍術期的應用研究進展及指南變遷進行分析。

1 β受體阻滯劑在圍術期的保護機制

減輕手術應激對循環系統的損傷是β受體阻滯劑降低圍術期心血管事件的理論基礎，其主要機制如下：(1)改善能量供需失衡：β受體阻滯劑通過降低心率及心肌收縮力、抑制脂肪分解等作用降低心臟氧耗、并通過增加舒張期冠狀動脈血流灌注時間改善氧的供需失衡；同時，其抗交感神經作用還可以降低心室顫動等惡性心律失常的發生率；(2)減輕心肌毒性：β受體阻滯劑可減輕β2受體介導的心肌毒性，改變細胞基因表達和受體活性、抑制心肌細胞凋亡；(3)抗炎：β受體阻滯劑通過抑制白細胞趨化、單核細胞活化、自由基產生等作用降低心肌細胞內及循環系統中的炎癥因子水平，還可通過影響基質金屬蛋白酶活性、生長因子釋放等過程限制炎癥反應的激活，這種抗炎作用有助于穩定粥樣硬化斑塊。此外，血壓降低減輕了血流對動脈內膜的剪切力，進一步穩定斑塊。

2 圍術期應用β受體阻滯劑的相關研究

Mangano和Poldermans等分別在1996和1999年進行的隨機對照試驗結果均顯示：β受體阻滯劑可減少非心臟手術圍術期心臟不良事件發生率及遠期死亡率。上述兩項研究結果的公布使得β受體阻滯劑逐漸開始成為一種預防圍術期心血管并發癥的干預措施，但在后期均被證實存在嚴重的選擇偏倚，因此結論無效。

但隨著更多研究結果的公布，β受體阻滯劑的心臟保護作用逐漸受到質疑。1999年Zaugg等[1]在老年患者進行的研究結果顯示，雖然圍術期應用β受體阻滯劑可穩定患者的血流動力學指標，但并不降低循環系統中兒茶酚胺的水平。Lindenauer等[2]于2005年公布的大型隊列研究結果顯示：圍術期應用β受體阻滯劑與高?；颊?修正的心臟風險指數≥2)的死亡率降低相關，但增加低?；颊?修正的心臟風險指數評分≤1)的死亡率?；谝陨蠑祿?，2006年美國心臟病學會(ACC)和美國心臟協會(AHA)非心臟手術圍術期管理指南建議有選擇性地在圍術期使用β受體阻滯劑。

2008年公布的圍手術期缺血評估(perioperative ischemic evaluation，POISE)試驗[3]是第一個有足夠效力評價圍術期應用β受體阻滯劑有效性和安全性的研究。結果顯示：試驗組術后30 d內的非致死性心肌梗死、血運重建和心房顫動的發生率明顯減低，但腦卒中、嚴重心動過緩發生率及總死亡率更高，從而抵消了β受體阻滯劑治療對于主要終點的獲益。該研究表明在術前短期內啟動固定劑量的β受體阻滯劑存在風險。BBSA[4]和MaVS[5]2項多中心隨機對照試驗的結果則顯示β受體阻滯劑并未降低非心臟手術患者的圍術期心血管事件發生率。2014年公布的一項包含11項隨機對照研究的薈萃分析[6]結果顯示：術前應用β受體阻滯劑可降低27%的非致死性心肌梗死發生率，但增加73%的腦卒中及51%的低血壓風險。上述研究結果的公布也使得指南對β受體阻滯劑在圍術期的應用建議變得更加謹慎。

3 研究結果的影響因素

圍術期相關個體差異、β受體阻滯劑的種類、劑量及啟用時間等不同均會影響患者結局。

3.1 個體差異

合并多種心臟危險因素的高?；颊呤褂忙率荏w阻滯劑獲益更顯著。London等[7]的回顧性研究結果顯示，對于修訂的心臟風險指數≥2的血管外科手術患者，圍手術期使用β受體阻滯劑與較低的30 d內全因死亡率具有相關性。值得一提的是，高血壓患者由于血管僵硬度增加及器官血流自動調節閾值上調，對血壓波動更敏感、風險增加。一項回顧性研究結果顯示[8]：降壓方案中包含β受體阻滯劑的高血壓患者外科手術圍術期30 d內主要心血管事件發生率和死亡率分別為1.32%和1.93%，而其他藥物治療方案者分別為0.84%和1.32%(P<0.001)，提示單純性高血壓患者在圍術期使用β受體阻滯劑進行降壓治療可能會增加心臟風險和全因死亡率。

3.2 手術特性

(1)手術類型：目前β受體阻滯劑的心臟保護作用在高危手術中證據最多。這可能是由于該類型手術過程中血流動力學不穩定的風險最高，相比與其他手術類型的患者循環穩定可使其得到更多獲益。

(2)術中失血量：正常情況下，當疼痛、失血等應激刺激出現時，機體通過一系列反射調節增加心排血量以保證各器官的血液供應及能量需求，β受體阻滯劑限制應激時心排血量增加，導致血流灌注不足進而出現器官功能下降，該風險可隨著術中失血及失液量的增加而明顯升高。Le Manach等[9]的研究評價了腹主動脈重建術術中出血量對β受體阻滯劑作用效果的影響。結果顯示：當出血量在正常范圍內(輸血量在1 250 ml以內)時，β受體阻滯劑與術后心肌梗死及心肌損傷發生率下降顯著相關，但當出血量增加(輸血量1 250～2 500 ml)或合并大出血(輸血量2 500 ml以上)時，β受體阻滯劑將明顯增加患者多器官功能障礙及死亡風險。

3.3 藥物種類

β受體阻滯劑的種類也是影響研究結果的重要因素。短效制劑停藥后消除快，可以最大限度降低心動過緩、低血壓、心力衰竭等風險，因此比長效制劑在圍術期應用方面更具優勢。艾司洛爾是一種超短效高選擇性β1受體阻滯劑，有研究顯示[10]：術中持續輸注艾司洛爾可有效預防老年胃腸腫瘤患者氣管插管、手術和拔管過程中的循環不穩定及圍手術期心血管不良事件的發生。

3.4 啟用時間

β受體阻滯劑的啟用時間也影響最終結局。Chen等[11]的薈萃分析結果顯示，糖尿病患者術前≥30 d啟用β受體阻滯劑與患者院內及30 d死亡風險降低相關。Bouri等[12]在2013年發表的薈萃分析也顯示：在術前臨時啟用β受體阻滯劑將增加27%的死亡率?？赡艿脑蛑饕校?1)較短的時間窗無法使β受體阻滯劑滴定至有效劑量。(2)β受體阻滯劑的短期和長期效果不同。因此，只有當圍手術期需嚴格控制心室率及血壓的情況時才考慮術前啟用β受體阻滯劑，不建議在無適應證的情況下進行“經驗性”用藥。表1比較了非心臟外科手術圍術期應用β受體阻滯劑的相關研究中所應用β受體阻滯劑的種類、劑量和啟用時間等。

表1 β受體阻滯劑在圍術期應用的相關臨床研究

3.5 撤藥反應

長期應用β受體阻滯劑后驟然停藥會導致交感神經活動性增強引起血壓及心率增加，甚至誘發高血壓急癥和急性冠脈綜合征。一項大型觀察性研究[13]表明，對于既往長期應用β受體阻滯劑的患者，術前臨時停藥會增加遠期死亡率，而圍術期維持原劑量可以降低死亡率。

4 目前指南對β受體阻滯劑在圍術期的使用建議

國外指南均針對外科手術前β受體阻滯劑應用提出相應的建議(表2)，2014年的ACC/AHA[14]和歐洲心臟病學會/歐洲麻醉學學會(ESC/ESA)[15]指南針對非心臟手術患者圍手術期β受體阻滯劑治療的意見類似：長期服用β受體阻滯劑的患者在圍術期應繼續使用；擬行高危手術同時心血管事件高?；颊呖煽紤]在術前啟用β受體阻滯劑，但啟用時間應>1 d，阿替洛爾或比索洛爾為首選類型；同時，圍術期應注意密切監測患者病情變化。2016年加拿大心血管協會(CCS)指南[16]也不推薦在非心臟手術前24 h內啟用β受體阻滯劑，但長期用藥患者如血流動力學穩定，圍術期應繼續應用并根據患者循環變化情況及時調整劑量(表2)。

表2 目前指南對β受體阻滯劑的應用建議

5 小結

總體而言，患者在圍術期應用β受體阻滯劑的臨床結局受多種因素影響，部分患者可能無法從中獲益。外科手術前應嚴格明確藥物適應證、權衡患者啟用β受體阻滯劑治療的必要性，評價患者心臟及手術風險、合并癥情況，根據圍術期循環系統情況謹慎選擇藥物種類、劑量、給藥途徑，針對患者的情況采用個體化治療方案[17-18]。

利益沖突：無