老年阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征合并心力衰竭患者的中期預后

朱正園 宗運之 馬曉蓉 錢進 許亞麗

100038 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院呼吸與危重癥醫學科二病區

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)在老年人群中較為常見。OSA是一種臨床常見的疾病，據估計全球有近10億人罹患OSA[1]。OSA定義為每夜7 h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復發作30次以上，或呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)≥5次/h。呼吸暫停事件以阻塞型事件為主，伴打鼾、睡眠呼吸暫停、白天嗜睡等癥狀。因此，OSA的主要特征是上呼吸道完全或者不完全的阻塞，可導致間歇性缺氧、睡眠片段化、交感神經異常興奮，進而繼發心動過速和全身性與肺動脈的血壓異常升高，最終引起一系列心血管疾病[2]。

研究發現，OSA可通過氧化應激、交感興奮、代謝失調、內皮受損等機制導致動脈粥樣硬化，進而誘發冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的進展[3]。有研究顯示，OSA與冠狀動脈病變復雜程度明顯相關[4]。此外，OSA是心房顫動等心律失常的獨立危險因素[5]。OSA可通過反復的機械性心房擴張、心房壁伸展和頻繁發作的血紅蛋白去飽和再飽和而引起心房結構重塑和心肌損傷[6]。同時，研究證實OSA與心血管疾病的不良預后及死亡率密切相關[3，7]。但是，OSA合并心力衰竭(heart failure，HF)相關的研究還較少。因此，本研究通過納入老年OSA合并HF患者，分析其臨床特征和隨訪3年時發生不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)的情況，并分析影響MACE的危險因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧性病例對照研究。2010年1月至2018年1月在我院共收治老年HF患者624例，其中187例(30.1%)合并OSA。選擇資料完整的150例OSA患者為OSA組，并按照1∶1比例選擇年齡和左室射血分數匹配的、未合并OSA的150例HF患者為對照組。300例老年HF患者中，男性160例(53.3%)，平均年齡(72.3±10.1)歲。納入標準：(1)年齡為60～85歲；(2)HF的診斷依據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[8]；(3)OSA的診斷依據《成人阻塞性睡眠呼吸暫行基層診療指南(2018年)》[9]。排除標準：(1)年齡<60歲，或>85歲；(2)合并嚴重肝臟、腎臟功能衰竭的患者；(3)嗜睡、昏迷等神志異常，無法完成研究；(4)拒絕調查和隨訪；(5)資料不完整。本研究符合醫學倫理學要求，通過我院倫理委員會審核。

1.2 方法

記錄年齡、性別、體質指數和既往病史，測定血壓、AHI和夜間最低血氧飽和度(SpO2)，并檢測血常規、血糖、B型利鈉肽、腎功能、心功能，并記錄治療情況等。

1.3 超聲心動圖檢查

采用超聲心動圖(GE公司 VIVD Eq)檢查心功能，主要檢查指標包括：左心室后壁厚度(left ventricle posterior wall thickness，LVPWT)、左室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVDd) 和左心室室間隔厚度(標準胸骨旁長軸切面)(left ventricular septum thickness，IVST)。

根據Devereux校正公式，計算左心室心肌質量(left ventricle mass， LVM)(g)=1.04×[(IVST+LVPWT+LVDd)×3-LVDd×3]-13.6，經體表面積(body surface area，BSA)校正，計算左心室心肌質量指數(left ventricle mass index，LVMI)(g/m2)，LVMI=LVM/BSA；BSA=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體重(kg)-0.015 29。另有相對室壁厚度(relative wall thickness，RwT)=(IVST+IVPWT)/LVDd，RwT正常值≤0.42。

1. 4 OSA的診斷和病情分級

OSA診斷標準包括(1)臨床出現以下癥狀至少任何一項：①白天嗜睡、非恢復性睡眠、疲勞或失眠；②因夜間憋氣、喘息或窒息而醒；③習慣性打鼾、呼吸中斷；④合并高血壓、冠心病、腦卒中、心力衰竭、心房顫動、2型糖尿病、情緒障礙和認知障礙；(2)睡眠多導監測提示AHI≥5次/h，阻塞型事件為主；(3)無上述癥狀，睡眠多導監測提示AHI≥15次/h，阻塞型事件為主。符合條件(1)和(2)，或只符合(3)即可診斷為OSA。充分考慮臨床癥狀、合并癥、AHI和夜間SpO2等，根據AHI和夜間最低SpO2等將OSA分為輕度、中度和重度，其中以AHI為主要判斷標準，夜間最低SpO2為參考標準(表1)。

表1 成人OSA病情分度

1.5 隨訪及終點事件

隨訪截至2019年12月31日，主要通過門診或電話隨訪，主要觀察指標為MACE，包含全因死亡、HF再次入院、急性心肌梗死和惡性心律失常的復合終點事件。全因死亡定義為各種原因導致的死亡，惡性心律失常包括新發快速性心房顫動合并預激綜合征、室性心動過速和心室顫動。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 兩組的臨床基線資料的比較

OSA組和對照組患者的體質指數、高血壓、血紅蛋白、空腹血糖、B 型利鈉肽、收縮壓、IVST、LVPWT、LVDd、LVM、LVMI 和RwT 等均有顯著差異(均為P<0.05)，其余基線資料兩組間無明顯差異(均為P>0.05)(表2)。

表2 OSA組和對照組患者的基線臨床資料比較

2.2 OSA組和對照組的中期隨訪結果

平均隨訪(35.3±2.4)個月，失訪49例(16.3%)。隨訪期間，共有127例(42.3%)患者發生MACE，包括14例(4.7%)全因死亡、56例(18.7%)因HF再入院、30 例(10.0%)急性心肌梗死和27 例(9.0%)惡性心律失常。Kaplan-Meier生存分析和Log-rank檢驗結果提示，OSA組患者的因HF再入院(22.0%比15.3%，χ2=3.684，P=0.001)(圖1)、惡性心律失常(11.3%比6.7%，χ2=2.594，P=0.048)(圖2)和MACE發生率(50.7%比30.7%，χ2=8.967，P<0.001)(圖3)均顯著高于對照組，但兩組的全因死亡率(6.0%比3.3%，χ2=1.198，P=0.532)和急性心肌梗死(11.3%比8.7%，χ2=1.432，P=0.302)發生率無明顯差別。

圖1 兩組的因心力衰竭再入院發生率比較

圖2 兩組的惡性心律失常發生率比較

圖3 兩組的不良心血管事件發生率比較

2.3 Cox回歸分析MACE的相關因素

采用多因素Cox比例風險回歸模型，以年齡、肌酐清除率、收縮壓和舒張壓和B型利鈉肽為協變量，結果顯示中重度OSA是MACE的獨立危險因素(HR=1.937，95%CI：1.206～3.001，P=0.006)，而血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers，ARBs)(HR=0.774，95%CI：0.641～0.935，P=0.008)和β受體阻滯劑(HR=0.825，95%CI：0.703～0.968，P=0.019) 是MACE的獨立保護因素。

3 討論

臨床中，HF患者通常觀察到包括中樞性睡眠呼吸暫停在內的睡眠呼吸障礙。流行病學調查發現，射血分數降低HF患者的OSA患病率為50%～75%，在射血分數中間值HF和射血分數保留HF中的患病率稍低，但尚無準確統計結果[10]。然而，在HF人群中OSA可能未得到充分診斷，因為典型的HF癥狀，如夜間呼吸困難，可能實際上是OSA的表現。本研究發現，我院2010年1月至2018年1月共收治的624例老年HF患者中，187例(30.1%)合并OSA。較對照組，OSA患者的體質指數、高血壓、血紅蛋白、空腹血糖、B型利鈉肽、收縮壓、IVST、LVPWT、LVDd、LVM、LVMI和RwT等均有顯著差異(均為P<0.05)。

OSA增加老年HF患者再入院和心律失常等MACE事件的發生風險。OSA本身是急性心原性肺水腫發作后發生HF和HF復發的危險因素[11-12]。一項前瞻性隊列研究納入1 927例無基線HF 的男性，均進行多導睡眠監測，平均隨訪8.7年后[11]，發現在男性患者中OSA能增加新發HF的風險(P<0.05)。一項大型的前瞻性隊列研究證實OSA增加MACE事件風險。該研究納入1 651例男性OSA患者，隨訪10年[13]，發現嚴重OSA患者(平均AHI為43次/h)發生心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征和卒中等MACE事件的風險顯著高于輕中度OSA患者(P<0.05)。同時，OSA也能加重先前存在的冠心病的病情[14]。在一項前瞻性隊列研究中，納入89例接受了經皮冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征患者，包括53例急性心肌梗死和36例不穩定性心絞痛患者，并對其進行了多導睡眠監測，發現51例(57%)為OSA(定義為AHI≥10次/h)。平均隨訪227 d后發現合并OSA的患者的MACE事件(心原性死亡、再發心肌梗死、靶血管血運重建)的發生率明顯高于未合并OSA的患者(HR=11.6，95%CI：2.2～62.2)。本研究中，3年隨訪期間， OSA組患者的因HF 再入院(22.0%比15.3%，P=0.001)、惡性心律失常(11.3%比6.7%，P=0.048)和MACE發生率(50.7%比30.7%，P<0.001)均顯著高于對照組。同時，中重度OSA也是MACE的獨立危險因素。

持續性呼吸末正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)并不能顯著降低OSA患者的MACE事件發生風險。睡眠呼吸暫停心血管終點(SAVE)研究是最大的多中心隨機臨床試驗之一，旨在檢查CPAP對心血管預后的影響。在SAVE中，將2 717例中重度OSA并合并心血管疾病的患者隨機分為CPAP治療組或常規治療組，隨訪3.7年[15]，發現盡管CPAP組患者的AHI顯著降低，從29次/h降低到每晚3.7次，但CPAP與心血管事件(心原性死亡、心肌梗死、卒中或住院)的顯著降低無關。盡管CPAP依從性良好的患者(即應用CPAP≥4 h/晚)的MACE事件發生率略有降低，但獲益無統計學意義(P>0.05)。而本研究的多因素Cox回歸分析結果證實，ACEI/ARBs(HR=0.774，95%CI：0.641～0.935)和β受體阻滯劑(HR=0.825，95%CI：0.703～0.968)是MACE的獨立保護因素。因此，對于合并OSA的老年HF患者，規范的治療HF可能是改善患者預后的基礎。

本研究的有一些局限性：(1)本研究為單中心回顧性研究，存在選擇偏倚，樣本量也較少；(2)隨訪時間短，未評估長期預后；(3) 未評估不同類型HF老年患者的預后[16-17]?？傊?，本研究發現OSA在老年HF患者中發生率較高，OSA可顯著增加老年HF患者的HF再入院率和惡性心律失常的發生風險，且中重度OSA為MACE的獨立危險因素，ACEI/ARBs和β受體阻滯劑是其獨立保護因素。

利益沖突：無