老年射血分數降低心力衰竭合并貧血患者的短期認知功能障礙發生風險分析

王新強 馬繼光 李斌 陳靜 王亞冰

252600 聊城市第二人民醫院神經內科 山東第一醫科大學附屬聊城二院

射血分數降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)是老年人群常見的心血管疾病[1-2]。研究發現，主要由于鐵缺乏、促紅細胞生成素缺乏或抵抗以及各種抗心力衰竭藥物作用的影響，HFrEF患者容易合并貧血[3]，而貧血不僅可導致心功能惡化，而且可增加認知功能障礙的發生風險[4]，進而增加再入院率和病死率，嚴重影響患者生活質量和生命[5]。但臨床上對HFrEF合并貧血與認知功能障礙相關性研究的重視不足。因此，本研究納入了我院2016年1月至2018年12月收治的442例HFrEF老年患者，分析發生認知功能障礙的情況及其相關危險因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧性病例對照研究。選取2016年1月至2018年12月在我院診治的442例HFrEF老年患者。根據是否合并貧血分為貧血組和對照組，其中男性218例，年齡平均為(77.7±10.2)歲。納入標準：(1)依據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》診斷HFrEF；(2)NYHA分級Ⅰ～Ⅲ級；(3)依據WHO貧血標準診斷貧血并分級；(4)文化程度在小學以上；(5)基礎資料和隨訪資料完整。排除標準：(1)入院前3個月內發生急性冠狀動脈綜合征或腦血管疾病(短暫性腦缺血發作或卒中)；(2)癡呆；(3)嚴重精神疾??；(4)嚴重神經系統疾??；(5)心肌病及心臟瓣膜??；(6)合并預期壽命<1年的惡性腫瘤等疾??；(7)臨床資料不完整。本研究符合醫學倫理學要求，并經過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

收集患者的基礎資料，包括一般情況(年齡、性別、文化程度)、既往史和危險因素(吸煙史、高血壓、糖尿病、心房顫動、睡眠呼吸暫停、陳舊性心肌梗死和腎損傷)、輔助檢查(血脂)和治療(β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、他汀)。同時，檢測并記錄，N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)和左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)。血脂包括總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇。

1.3 認知功能評估

采用蒙特利爾認知評估量表評估認知功能，包括了注意與集中、執行功能、記憶、語言、視結構技能、抽象思維、計算和定向力等8個認知領域的11個檢查項目?？偡?0分，≥26分正常，<26分時為認知功能障礙[6]。

1.4 觀察指標

主要通過門診隨訪，出院后3、6和12個月隨訪，隨訪時評估認知功能，記錄認知功能障礙發生情況。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者基礎資料比較

94例貧血患者中，輕度、中度和重度貧血分別有37例、31例和26例，無極重度貧血。兩組患者的年齡、合并心房顫動、睡眠呼吸暫停、腎損傷、LVEF、NT-proBNP和血脂水平等均有顯著性差異(均為P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者基礎資料比較

2.2 短期隨訪發生認知障礙風險

平均隨訪(10.3±2.3)個月，失訪37例(8.4%)，共有55例認知障礙患者，其中對照組有36例(10.3%)，貧血組有19例(20.2%)，輕度、中度和重度貧血患者中分別有5例(13.5%)、6例(19.4%)和8例(30.8%)。貧血組的認知障礙發生率顯著高于對照組(χ2=5.976，P=0.014)，且隨著貧血程度加重，認知障礙發生率逐漸升高(χ2=8.740，P=0.013)。

2.3 發生認知功能障礙的危險因素分析

多因素二元逐步非條件logistic回歸分析結果顯示，高齡(OR=1.791，95%CI：1.230～2.608)、吸煙(OR=2.207，95%CI：1.339～3.638)、心房顫動(OR=3.115，95%CI：1.114～8.710)、LVEF(OR=1.937，95%CI：1.332～2.817)、睡眠呼吸暫停(OR=2.135，95%CI：1.462～3.118)和中重度貧血(OR=2.769，95%CI：1.108～6.921)是認知功能障礙的獨立危險因素(均為P<0.05)。

3 討論

貧血是老年HFrEF患者的常見合并癥。在SOLVD試驗中，22%患者的血細胞比容≤39%，有4%的患者的血細胞比容低于35%[2]。在另一項納入12 065例新診斷的HF患者中發現，貧血發生率約17%[3]。此外，貧血的發生率隨心功能惡化而增加。一項研究證實，NYHA Ⅰ級的HF患者中貧血發生率為9%，而NYHA Ⅳ級為79%[7]，可能與HF患者的消化道長期處于慢性淤血狀態有關，進而導致食欲不良和鐵蛋白的合成轉運障礙[8]。HF患者發生泵血功能障礙后，心臟有效輸出量減少，引起腦血流灌注不足；合并貧血后，可進一步腦供氧不足，進一步增高發生認知功能障礙的風險。既往一些研究結果顯示，貧血是認知功能衰退的潛在生物標準物，可顯著增加認知功能障礙的發生率[9]，因此合并貧血的HFrEF患者可能更加容易發生認知功能障礙。本研究中，貧血組的認知障礙發生率顯著高于對照組(χ2=5.976，P=0.014)，且隨著貧血程度加重，認知障礙發生率逐漸升高(χ2=8.740，P=0.013)。因此，需要重視容易發生認知障礙的高?；颊?。

本研究中多因素二元逐步非條件logistic回歸分析結果顯示，高齡(OR=1.791，95%CI：1.230～2.608)、吸煙(OR=2.207，95%CI：1.339～3.638)、心房顫動(OR=3.115，95%CI：1.114～8.710)、LVEF(OR=1.937，95%CI：1.332～2.817)、睡眠呼吸暫停(OR=2.135，95%CI：1.462～3.118)是認知功能障礙的獨立危險因素(均為P<0.05)，這與既往的研究報道一致，提示年齡的增長、吸煙、心房顫動以及睡眠呼吸暫停都可能不同程度增加認知功能障礙的發生概率。分析原因，年齡增高可以使大腦認知功能的各項影響因素更加復雜化，包括心腦血液灌注、多巴胺神經遞質、腎素-血管緊張素-醛固酮系統、炎性因子等方面的復雜作用可以進一步對大腦起到負性作用，促發認知功能障礙。吸煙能夠通過降低大腦灰質密度、損害心血管系統已經促發氧化應激反應來損害認知功能。心房顫動患者的心臟結構及功能發生變化后，會促進血栓形成，造成大腦的血流灌注和氧供不足，影響神經元功能，對認知功能產生損傷[10]。睡眠呼吸暫停會降低血液中氧分壓和氧含量水平，引起腦組織缺血缺氧，加速神經細胞死亡，導致認知功能損傷加重。此外，與認知正常組相比，認知障礙組有更低的LVEF及更高的NT-proBNP，患者的心功能與認知功能存在正相關性，心功能越差，則認知功能越差，這與以往的研究結果高度一致[11]，表明HFrEF患者有效輸出量降低以后，尤其會引起大腦內下側顳葉、海馬旁回、額葉等部位的血流灌注不足，進一步損傷認知功能。

此外，中重度貧血也增加了認知功能障礙的發生風險。與既往研究一致，本研究證實，中重度貧血(OR=2.769)是認知功能障礙的獨立危險因素。貧血引起的氧氣輸送減少所引起的癥狀通常僅在嚴重貧血時發生，但在輕度貧血時可能不會出現。在健康人群中，血紅蛋白濃度的急性等容降低會引起各種代償性變化，包括心率、射血量和心臟指數的增加，以及組織氧提取的增加[12]。研究發現，在血管內血液容量不變前提下，血紅蛋白濃度最低為5 g/dl(相當于15%的血細胞比容)時，仍可保持靜息時候的氧氣輸送。但是，在HFrEF患者中，由于心排血量降低，可能會損害氧氣的輸送，因此，合并貧血的HF患者在血紅蛋白水平較高時，就會出現腦缺血等癥狀。此外，嚴重的貧血也會導致高輸出性HF，促進心功能的進一步惡化。在貧血的情況下，若合并基礎心臟疾病，如瓣膜性心臟病、左心室功能障礙等，導致心臟儲備受損，則高輸出性HF更容易發生[13]。

應向患有缺鐵性貧血的HF患者進行補鐵治療。AFFIRM-AHF臨床研究發現，靜脈鐵劑可減少鐵缺乏癥患者的住院率[14]。該試驗隨機分配了1 132例因急性心力衰竭并伴有鐵缺乏癥(鐵蛋白<100 ng/ml或轉鐵蛋白飽和度<20%)住院的患者，接受靜脈內羧化麥芽糖鐵(補鐵組)或安慰劑治療。治療52周后發現，補鐵組患者血紅蛋白中位數增加0.8 g/dl，而安慰劑組為0.3 g/dl。補鐵組的住院率較低(RR=0.74)，但兩組間的心血管死亡率相似。一項納入10項隨機試驗的薈萃分析，比較患有鐵缺乏癥或鐵缺乏癥貧血的HF患者的鐵補充劑和安慰劑的效果，發現兩組的總體死亡率相似，但補鐵改善了一些心血管疾病的預后[15]：減少因心力衰竭加重而住院率(OR=3.9)，提高了NYHA的等級(WMD：-0.68)，增加了6 min步行距離(WMD=32.7)，改善了左心室射血分數(WMD=3.81)。

綜上所述，合并貧血的老年HFrEF患者發生認知障礙的風險高，且隨著貧血程度加重，認知障礙發生率逐漸升高。高齡、吸煙、心房顫動、LVEF降低、睡眠呼吸暫停和中重度貧血是發生認知功能障礙的危險因素。但本研究為單中心研究，樣本量有限，隨訪時間短，需要更多高質量研究來探討貧血對老年HFrEF患者的影響。

利益沖突：無