甲硝唑凝膠聯合普羅雌烯乳膏治療絕經后萎縮性陰道炎的臨床療效分析

趙桂君,鞠 蕊,孫愛軍,汪紅英

(1 北京市垂楊柳醫院婦產科,北京 100022；2 首都醫科大學附屬北京婦產醫院/北京婦幼保健院研究型病房,北京 100026；3 中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科,北京 100730)

絕經晚期女性容易出現萎縮性陰道炎，臨床上患者常因陰道瘙癢、白帶異味、外陰陰道灼痛就診，嚴重者還可能同時出現泌尿系統感染等癥狀，且會反復發作,導致患者反復就診。萎縮性陰道炎是因為絕經后女性卵巢功能衰退、雌激素水平缺乏，使陰道黏膜逐漸萎縮變薄、彈性消失、局部抵抗力下降，容易發生陰道炎癥。如果只針對陰道炎癥進行治療，沒有解決陰道黏膜因雌激素缺乏帶來的改變，無法解決萎縮性陰道炎的反復發作問題。本研究擬探討甲硝唑凝膠聯合普羅雌烯乳膏治療老年性萎縮性陰道炎的臨床效果，為絕經后女性萎縮性陰道炎的治療提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2018年9月～2020年11月在本院婦科門診就診的60歲以上伴有萎縮性陰道炎的絕經女性166例為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組(甲硝唑凝膠+普羅雌烯乳膏)和對照組(甲硝唑凝膠)，每組83例。其中，中位年齡為68(65～70)和68(64～72)歲；中位絕經年齡為49(47～52)和50(47～51)歲；中位絕經年限為19(15～22)和20(15.5～22.5)年；體重指數中位數為23.92(22.05～26.43)和24.44(21.71～27.06) kg/m2；雌二醇(E2)中位數為19.62(12.92～25.73)和20.34(13.00～25.95) pg/ml。兩組患者一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性(見表1)。本研究經本院倫理委員會批準(倫理批件號：2021-012KY)，所有患者均知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較 n=83

納入標準：① 已絕經且年齡>60歲者。② 有陰道瘙癢、白帶增多、白帶異味、陰道燒灼痛等表現者。③ 婦科檢查可見陰道壁萎縮樣改變，上皮皺襞消失、菲薄、萎縮、陰道黏膜充血，可見散在充血點者。④ 陰道分泌物鏡檢可見大量基底層細胞和白細胞者。⑤ 有完整子宮及卵巢者。

排除標準：① 確診為滴蟲性陰道炎、霉菌性陰道炎者。② 近6個月曾應用雌激素治療者。③ 拒絕使用局部雌激素治療者。④ 對甲硝唑、普羅雌烯過敏者。⑤ 有雌激素依賴性腫瘤者。⑥ 超聲提示子宮內膜雙層厚度≥5 mm或有絕經后陰道出血可疑子宮內膜惡性疾病者。⑦ 有近6個月活動性血栓病史者。

1.2 治療方法

入組患者測量身高體重(計算體重指數)、婦科查體、常規檢查陰道超聲測量子宮內膜厚度、血清E2水平及陰道白帶清潔度檢查，清潔度檢查使用CX23LEDRFS1C奧林巴斯生物顯微鏡(奧林巴斯廣州工業有限公司)。以上檢查用藥后第14天和第30天分別復查1次。觀察組每日清晨外陰陰道涂抹普羅雌烯乳膏(北京金城泰爾制藥有限公司，國藥準字H20059606，規格10 g∶0.1 g)0.5 g，夜間入睡前陰道置入甲硝唑陰道凝膠(同方藥業集團有限公司，國藥準字H20041426，規格5 g∶37.5 mg)5 g，療程14天。對照組每日夜間入睡前陰道置入甲硝唑陰道凝膠5 g，療程14天。

1.3 觀察指標

觀察兩組治療后臨床癥狀改善程度、陰道清潔度、臨床癥狀好轉時間、血清E2水平、子宮內膜厚度、30天后疾病復發率情況，參照相應的評定標準對治療效果進行分級?；颊吲R床癥狀評定標準：① 顯效：陰道瘙癢、白帶增多、白帶異味、陰道燒灼痛等消失。② 有效：上述癥狀好轉。③ 無效：癥狀無改善?？傆行蕿橛行逝c顯效率之和。陰道清潔度評價標準：① 有效:陰道清潔度降至Ⅰ～Ⅱ度(Ⅰ度：顯微鏡下見到大量陰道上皮細胞和大量桿菌細胞；Ⅱ度：鏡下見有陰道上皮細胞，有部分陰道桿菌，可有少許雜菌或膿細胞)。② 無效：陰道清潔度Ⅲ～Ⅳ度(Ⅲ度:鏡下有少量陰道桿菌，有大量膿細胞和雜菌；Ⅳ度：鏡下未見到陰道桿菌，主要是膿細胞與雜菌)。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS 22.0軟件進行分析。計量資料統計根據正態性檢驗結果，均不符合正態分布，以中位數和四分位數間距表示，比較采用非參數檢驗。統計量用Z值表示，計數資料用n(%)表示，采用χ2檢驗。P<0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床療效的總有效率(98.8%)高于對照組(84.3%,χ2=11.233，P<0.001)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較n=83，n(%)

2.2 兩組患者陰道清潔度檢驗結果比較

觀察組陰道清潔度的治療有效率(95.2%)高于對照組(77.1%，χ2=11.356，P=0.001)。見表3。

表3 兩組患者陰道清潔度檢驗結果比較 n=83,n(%)

2.3 兩組患者臨床癥狀緩解時間比較

兩組患者臨床癥狀(如外陰灼痛、陰道瘙癢、白帶異味等)的緩解時間進行比較，觀察組臨床癥狀緩解時間短于對照組，中位時間分別為7.0(5.75～12.00)和12.87(11.10～15.89)天(P<0.05)。見表4。

表4 臨床癥狀緩解時間比較 n=83，天

2.4 兩組患者治療前后血清E2水平比較

兩組患者治療前和治療后30天血清E2水平比較無統計學差異(P>0.05)。見表5。

表5 治療前后血清E2及子宮內膜厚度的變化 n=83

2.5 兩組患者治療前后子宮內膜厚度子宮比較

兩組患者治療前和治療后30天子宮內膜厚度比較無統計學差異(P>0.05)。見表5。

2.6 兩組患者治療后30天復發率比較

觀察組和對照組復發率分別為8.4%和34.9%。觀察組復發率低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者30天復發率比較 n=83,n(%)

3 討論

本研究通過應用普羅雌烯乳膏聯合甲硝唑凝膠治療絕經晚期女性萎縮性陰道炎，抗炎的同時補充了外源性雌激素，從而改善絕經后女性因卵巢功能下降、內源性雌激素缺乏導致的外陰陰道萎縮的改變[1]，在有效治療萎縮性陰道炎的同時，從根本上改變老年女性患者外陰陰道狀態、提高患者的生活質量、減少復發。

萎縮性陰道炎是與雌激素降低相關的外陰陰道疾病。萎縮性陰道炎又稱老年性陰道炎，為雌激素水平降低、局部抵抗力下降引起的以需氧菌感染為主的陰道炎癥[2-3]。女性生殖道來源于泌尿生殖嵴，對女性甾體激素敏感，雌激素受體在陰道、尿道、膀胱及盆底肌肉均有分布[4]。絕經后雌激素缺乏致陰道上皮變薄，陰道壁皺褶展平，易受機械損傷，患者最初感受到的癥狀為性交時陰道缺乏潤滑，最后發展到陰道持續干燥。陰道上皮小的裂傷可導致陰道點滴出血，血供減少致使外陰陰道燒灼樣疼痛和刺痛，可進一步加重性交痛。因陰道脫落上皮減少，從脫落上皮產生的糖原減少、葡萄糖產生減少、乳酸桿菌產生的乳酸減少、pH上升、乳酸桿菌水平下降、其他細菌過度生長、陰道菌群紊亂，導致瘙癢、陰道分泌物增多，有時有血性分泌物伴有臭味，發生萎縮性陰道炎且易復發。在治療萎縮性陰道炎時，在抗感染治療調節陰道菌群的同時，需要給絕經后婦女補充外源性雌激素。雌激素可使陰道上皮細胞增生、成熟，促進乳酸桿菌生長、降低陰道pH，促進局部血液循環，改善陰道黏膜彈性和厚度。女性正常陰道微生物種類繁多，既有需氧菌，也有兼性厭氧菌和專性厭氧菌等。目前，約50%的陰道感染系混合型陰道炎[5]。萎縮性陰道炎雖以需氧菌感染為主，但需氧菌和厭氧菌混合感染較多見，厭氧菌感染容易上行蔓延，可導致子宮內膜炎、盆腔炎性疾病，絕經后婦女機體免疫功能降低，更易發生感染。故在治療萎縮性陰道炎時，要兼顧多種菌群的感染問題，減少陰道感染的反復發作。甲硝唑是目前治療老年性陰道炎的常用抗菌藥物，能殺滅多種厭氧菌，效果明顯[6-7]。本研究使用的甲硝唑制劑是微黃色透明凝膠劑，殺菌的同時能起到很好的潤滑作用，患者使用后陰道燒灼及疼痛感明顯消失。本研究結果顯示，觀察組普羅雌烯乳膏聯合甲硝唑凝膠外用，患者的臨床癥狀體征好轉的時間均快于對照組，治療的總有效率高于對照組，具有統計學差異(P<0.05)。本研究對象中位年齡68歲，中位絕經年限>15年，依據生殖衰老分期(stages of reproductive aging workshop,STRAW+10)，屬于絕經晚期患者[8]。這部分女性因為雌激素的缺乏，外陰陰道萎縮情況更為嚴重，容易出現絕經泌尿生殖綜合征，單純抗炎治療很難改變陰道黏膜的萎縮狀態，臨床癥狀容易反復發作。但因為患者年齡偏大、絕經時間過長，錯過了雌激素補充的機會窗，適合局部應用外用雌激素軟膏改善泌尿生殖道局部癥狀。普羅雌烯具有獨特的雙醚分子結構，屬于陰道局部作用的雌激素，不吸收入血、不刺激子宮內膜增生[9]，能夠恢復陰道黏膜生理結構，重建陰道微生態環境[10]，可有效改善絕經后萎縮性陰道炎的各種癥狀，減少復發。而且，應用于絕經后婦女不僅不會提高患者全身激素水平，還避免了長期陰道局部雌激素補充可能帶來的全身性風險，可靠地治療婦女絕經后萎縮性陰道炎，且提高用藥安全性[11]。本研究結果顯示，觀察組的子宮內膜厚度、雌激素水平在使用前后均無統計學差異。推薦絕經后女性萎縮性陰道炎局部癥狀局部解決，首選外用雌激素普羅雌烯[8]。2種藥物的聯合應用，為絕經后期女性，尤其是絕經年限超過10年的老年女性的萎縮性陰道炎治療提供了良好的臨床依據。本研究也有一定的局限性，研究中的臨床療效主要是通過臨床癥狀的改善，沒有對治療后陰道細胞學和陰道菌群的改變做對比研究，沒提供更客觀的數據說明藥物治療后帶來的改變。今后，將對藥物治療后陰道黏膜上皮細胞的改變、陰道微生態的改變是否有差異做更深入的研究。

綜上所述，推薦甲硝唑凝膠聯合普羅雌烯乳膏治療女性絕經后萎縮性陰道炎，2種藥物聯合使用療效良好且不易復發，安全性高。