葉黃素在保健食品中的處方規律和功效分析

李 想，孫思琪，劉曉云，任雪陽，王 宇，董 英，馬嘉慕，宋若蘭，王秀環，折改梅

（北京中醫藥大學中藥學院，北京 102488）

葉黃素（xanthophylls）屬于類胡蘿卜素家族，含有兩個不同的紫羅酮環，無維生素A活性，廣泛存在于蔬菜、水果和花卉中。葉黃素是構成人眼視網膜黃斑區的重要色素[1]，且廣泛存在于大腦的各個部分，其濃度與大腦發育和認知功能呈正相關[2]。人眼視網膜黃斑色素中主要的兩種葉黃素是葉黃素（lutein）和玉米黃質（zeaxanthin），互為同分異構體，不同點是其中一個紫羅酮環的雙鍵位置不同[3]。研究表明，葉黃素對老年性黃斑退化病和白內障等視力疾病有防護作用，還可緩解視疲勞，對眼漲、眼痛、畏光、視力模糊、眼干澀等癥狀有改善作用[4]；玉米黃質有保護視力[5]、預防心血管疾病、預防癌癥和增強免疫力[6]等生理作用。目前，葉黃素已廣泛用于醫藥、保健食品、化妝品、飼料等領域[7]。本研究通過對 目前已上市的葉黃素保健食品配方和已公布的葉黃素保健食品專利中出現的原料進行頻數分析，并結合SPSS Modeler Version 18.0軟件，針對葉黃素在保健食品中的應用規律進行系統梳理，旨在為更精準、有效地開發葉黃素提供一定科學依據。

1 方法

1.1 葉黃素保健食品配方信息收集

1.1.1 檢索策略 以藥智網（https://db.yaozh.com/）-食品-保健食品處方數據庫中已公開的信息為數據來源，以葉黃素為主要原料進行檢索，整理檢索結果，建立葉黃素保健食品配方數據庫。

1.1.2 納入標準 數據來源中的保健食品已公布其主要原料和保健功能，且保健功能與《市場監督管理局關于征求調整保健食品保健功能意見的公告》中涉及的條目有關。

1.2 葉黃素保健食品專利信息收集

1.2.1 檢索策略 于國家知識產權局網站（http://epub.sipo.gov.cn）專利高級查詢界面勾選“發明授權”、“發明公布”及“實用新型”，時間自建庫至2020年12月13日，名稱字段分別為“葉黃素 and保健”、“葉黃素 and 保健食品”關鍵詞組合，整理檢索結果。于中國知網（https://www.cnki.net/）以“葉黃素 and 保健食品”、“葉黃素 and 緩解視疲勞”、“葉黃素 and 抗氧化”、“葉黃素 and 增強免疫力”和“葉黃素 and 對輻射危害有輔助保護功能”為主題檢索，整理檢索結果，建立葉黃素保健食品專利數據庫。

1.2.2 納入標準 （1）專利屬于保健食品技術領域、保健食品領域、保健品領域、中藥保健品技術領域、食品保健品技術領域、保健品和醫藥領域、醫療保健技術領域等與保健食品相關的技術領域；（2）專利屬于保健食品、保健品、功能食品、營養食品；（3）專利中的產品具有明確保健功能，即屬于《市場監督管理局關于征求調整保健食品保健功能意見的公告》中的《首批擬調整功能生成表述的保健功能》涉及的條目；（4）專利中的產品具有保健功能，即與《市場監督管理局關于征求調整保健食品保健功能意見的公告》中涉及的條目有關。

1.2.3 排除標準 （1）專利屬于食品加工領域、食品精加工領域、食品制備領域、壓片糖果技術領域、酵素生產領域、酒釀技術領域、飲料技術領域，或產品屬于食品、調味品等；（2）專利屬于海洋藥物領域、醫藥領域，或產品屬于藥物，具有明確的治療作用；（3）專利屬于飼料生產領域；（4）專利屬于外用制劑，如面膜、噴霧劑、按摩油等；（5）專利涉及提取、制備和檢測等技術；（6）專利中產品的功能與《市場監督管理局關于征求調整保健食品保健功能意見的公告》中的條目無關。

1.3 數據規范與錄入

對于某原料和該原料的提取物，兩者合為一種記錄即原料（提取物）；涉及的原料包括中藥原料類和非中藥原料類，統計時將中藥及中藥提取物歸為中藥原料類；同種原料但是名稱不同，統一為相同名稱，如“玉米黃質”和“ （3R,3’R）-二羥基-β-胡蘿卜素”統一稱為“玉米黃質”；對于葉黃素類原料（“葉黃素”、“葉黃素酯”、“玉米黃質”），含有其中一種或兩種及以上時，統一為“葉黃素”；需剔除重復的關鍵詞，如將“葉黃素粉（葉黃素、淀粉）”替換為“葉黃素”（原料列）和“淀粉”（輔料列）；原料未指明具體種類者以“維生素”、“礦物質”、“水果”等詞語概括；根據《市場監督管理局關于征求調整保健食品保健功能意見的公告》，規范數據庫中配方和專利的保健功能名稱。

1.4 數據處理與分析

1.4.1 頻數分析 分別建立葉黃素保健食品配方數據庫和葉黃素保健食品專利數據庫。將配方和專利信息錄入Microsoft Excel 2019進行頻數分析，包括原料種類、原料使用頻次、產品保健功能和劑型。

1.4.2 網絡圖分析 采用SPSS Modeler 18.0軟件對分別葉黃素保健食品配方數據庫和葉黃素保健食品專利數據庫中的除葉黃素之外的原料進行關聯網絡圖分析，揭示高頻原料之間的相關性。

1.4.3 關聯分析 采用SPSS Modeler 18.0軟件關聯規則Apriori算法分別對葉黃素保健食品配方數據庫和葉黃素保健食品專利數據庫中篩選出的除葉黃素以外的原料進行關聯度分析，尋找支持度≥10.0 %、置信度≥50 %、前項數≤5 %[8]。

2 結果

2.1 整體情況分析

2.1.1 配方及常用原料 共收集到含葉黃素的保健食品83個，全部為公開配方。保健食品處方組成分析見圖1。用藥頻次分析表明，除葉黃素外，葉黃素保健食品數據庫中共涉及原料52種，累計頻次259次。共涉及中藥原料11味，累計頻次38次。使用頻次≥10的原料有11種，涉及中藥原料2味。

共收集到與葉黃素保健功能相關的專利321項，通過剔除重復和篩選規則，最終篩選出190項，全部為公開配方，其中5項專利所用原料不確定。保健食品專利組成分析見圖2。通過用藥頻次分析發現，除葉黃素外，葉黃素保健食品專利數據庫中涉及原料250種，累計頻次923次。共涉及中藥原料71種，非中藥原料179種。使用頻次≥15的原料有15種。使用頻次≥10的中藥原料有5味。

圖2 葉黃素保健食品專利組成分析

2.1.2 保健功能 我國批準的保健食品一般有1～2種功能。葉黃素保健食品配方數據庫中申報1 種保健功能的保健食品共72個，申報2 種保健功能的保健食品共9個，共涉及緩解視疲勞、增強免疫力、抗氧化、對輻射有保護作用4個功能，見圖3 A。葉黃素保健食品專利數據庫中，主要涉及緩解視疲勞、抗氧化、增強免疫力等10個功能，其中功能不明確的專利有12項，見圖 3 B。

圖3 葉黃素保健食品保健功能

現代藥理學研究表明，葉黃素具有抗氧化、增強機體免疫、抗衰老等多種藥理作用，在癌癥、視網膜保護、心血管疾病等方面具有廣泛的預防保護作用[9]。說明目前葉黃素保健食品配方和葉黃素保健食品專利涉及的保健功能具有合理性。

2.1.3 劑型 葉黃素保健食品配方數據庫共涉及膠囊、軟膠囊、顆粒劑、片劑、飲料、粉劑共6種劑型。其中，使用最多的是軟膠囊，占總數的43.4 %，見圖4 A。葉黃素保健食品專利數據庫共涉及膠囊、軟膠囊等21種劑型（將組合物記為一種劑型），此外65項專利未提及劑型。使用最多的是組合物，占總數的31.2 %，見圖4 B。

圖4 葉黃素保健食品劑型

葉黃素的理化性質不穩定，在制劑過程中存在水溶性差、性質不穩定和生物利用度低等問題，在制備、貯藏、加工等過程中會不可避免的發生異構、氧化等反應，因此需通過物理包埋或化學改性等方法改變劑型，目前市面上的劑型主要有油混懸液、水分散性干粉、微膠囊、脂質體等。對于油類原料，軟膠囊是最好的選擇，且膠囊劑具有便攜、方便服用的特點。

2.2 網絡圖分析

為進一步揭示高頻原料間的關聯性，對葉黃素保健食品配方數據庫和葉黃素保健食品專利數據庫中的除葉黃素外的原料進行關聯網絡圖分析，其中線條的粗細與關聯頻數呈正比，結果見圖5。葉黃素保健食品配方數據庫中關聯性最強的前三組原料為越橘-維生素A and 葡糖糖酸鋅、葡糖糖酸鋅-維生素A and 越橘、越橘-葡糖糖酸鋅（圖5A）；葉黃素保健食品專利數據庫中關聯性最強的前三組原料為枸杞子-菊花，維生素C-維生素E，?；撬?葡萄糖酸鋅（圖5B）。

圖5 葉黃素保健食品原料的關聯網絡圖

2.3 關聯分析

應用關聯規則分析除葉黃素外其他原料之間的關聯性。其中關聯規則中支持度是百分比，是指某個組合出現的次數與總次數之間的比例。支持度越高，代表這個組合出現的頻率越大，反映規則的普遍性。置信度是條件概念，即在 A出現的情況下，B 出現的概率是多少，反映規則的可靠性。對支持度百分比≥10.0，置信度百分比≥ 50[10]的原料進行排序。

結果表明，葉黃素保健食品配方數據庫中，常見的原料搭配組合為葉黃素-越橘-維生素A-葡萄糖酸鋅，葉黃素-越橘-葡萄糖酸鋅等（表1）。葉黃素保健食品專利數據庫中，常見的原料搭配組合為葉黃素-枸杞子-菊花，葉黃素-維生素C-維生素E等（表2）。

表1 葉黃素保健食品處方數據庫中原料的關聯性分析

表2 葉黃素保健食品專利知識產權數據庫中原料的關聯性分析

3 討論

有研究表明人通過膳食攝取的葉黃素中有93 %是游離葉黃素，僅有7 %是酯化葉黃素[10]，現有產品中使用葉黃素的頻次也確實高于葉黃素酯。因此建議在保健食品中添加葉黃素類原料時應盡可能使用葉黃素而不是葉黃素酯。葉黃素（xanthophylls）具有順式和反式兩種結構，即葉黃素（lutein）和玉米黃質（zeaxanthin），兩者均具有緩解視疲勞的功能，在使用時無需區分。

中醫認為視疲勞的病機與陰陽失調、氣血津液失常相關，如肝郁氣滯、肝血不足、腎陰虧虛、脾胃氣虛、心火上炎等。本次研究中出現頻次最高的3種中藥原料分別為枸杞子、菊花和決明子。枸杞子甘、平，歸肝、腎經，具有滋補肝腎、益精明目的功能，用于虛勞精虧，腰膝酸痛，眩暈耳鳴，目昏不明等癥[11]。菊花甘、苦，微寒，歸肺、肝經，具有疏風散熱，平肝明目，清熱解毒的功能，用于風熱感冒，頭痛眩暈，目赤腫痛，眼目昏花，瘡癰腫毒[12]。決明子甘、苦、咸，微寒。歸肝、大腸經，具有清熱明目，潤腸通便的功能，用于目赤澀痛，羞明多淚，頭痛眩暈，目暗不明，大便秘結[13]。由此可見，以葉黃素為原料的保健食品，中藥原料選擇原則與中醫藥治療視疲勞的理論基本契合。

通過關聯分析篩選葉黃素保健食品配方和葉黃素保健食品專利中常用的原料搭配組合，結合數理統計、關聯規則挖掘分析方法，揭示葉黃素保健食品開發過程中存在的規律，對葉黃素產品未來的精準開發有參考價值。

另外，由于葉黃素屬于非中藥原料，與中藥原料相比，功能較為單一[12]，因此收集數據量相對較少。正在開發的與葉黃素相關的保健食品以及相關的保健食品原料在不斷更新，且本研究不包括國外的保健食品處方數據庫的相關內容，因此存在一定的局限性，后續將通過對其他數據庫進行數據挖掘來佐證。