擴散張量成像和功能MRI在帕金森病腳橋核網絡連接中的應用前景

馮芹，白巖，陳翰林，張夢煥，王夢珂，王梅云*

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是中老年人群常見的神經系統退行性疾病，患病率隨年齡增長而增加，從60 歲到90 歲，發病率增加5 到10 倍，但其發病機制尚未完全明確[1]。PD 的主要病理特征為黑質紋狀體通路的多巴胺能神經元進行性退變和路易小體形成。靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢平衡障礙是引起患者功能障礙、導致生活質量下降的主要原因，對患者和其家庭以及社會造成了沉重負擔[2-3]。目前針對PD 的治療方法以藥物治療為首選，輔以運動治療和照料護理，在病程的特定時間窗可進行手術治療。腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)作為一種侵入性神經調節技術，如今已被臨床用于帕金森運動癥狀的改善，其作用靶點主要包括丘腦底核(subthalamic nucleus，STN)、腹側中間核(ventral intermediate nucleus，VIM)和蒼白球內側部(the internal part of the globus pallidus，GPi)，但這些靶點均不能緩解一些嚴重的中軸癥狀(postural instability/gait difficulty，PIGD)，如平衡障礙、慌張步態等[4]。近來相關研究表明，腳橋核(the pedunculopontine nucleus，PPN)可作為PD 晚期步態障礙的DBS 新靶點，對改善步態凍結(freezing of gait，FOG)、跌倒和平衡障礙有一定益處[5-6]。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術可以無創檢測活體組織中腦內白質纖維結構，研究神經元的完整性和連通性，功能磁共振成像(magnetic resonance imagng，fMRI)技術可以通過檢測不同腦區的血氧代謝水平反映大腦的功能狀態，這些技術都可以為PPN的腦網絡連接提供重要信息。因此，筆者就DTI、fMRI技術在PD患者腳橋核功能連接研究中的應用進展進行綜述。

1 PPN的解剖結構和生理功能

PPN 位于中腦被蓋下半腹外側部，是中腦運動區(mesencephalic locomotor region，MLR)及網狀激活系統(reticular activating system，RAS)的重要組成部分，主要包括致密亞核(subnucleus compuctus，PPNc)和彌散亞核(subnucleus dissipatus，PPNd)，其神經元亞型具有很大的異質性，除主要位于致密部的膽堿能神經元外，還包含有谷氨酸能、γ-氨基丁酸能以及甘氨酸能和多巴胺能等不同的神經元亞型[7-9]，幾乎與中樞神經系統所有部分都有纖維投射，如大腦皮層、丘腦、基底節、小腦和脊髓[10]。PPN具有復雜而特殊的輸入輸出關系模式，既可能通過指向非運動丘腦核的纖維影響覺醒、意識、認知、睡眠-覺醒周期和感覺統合，也可能參與運動控制，通過直達腦干和脊髓的纖維調節肌肉活動[11-13]，為PPN 作為DBS 新的靶點治療帕金森病相關軸性癥狀提供了理論依據。Gut 等[14]通過對動物PD 模型的實驗數據進行總結研究，結果表明PPN 通過進化得以保存，有復雜的輸入和輸出模式，與基底神經節回路相連，但也有跨形態的初級感覺輸入，并與橋腦、小腦、脊髓運動和自主控制系統有下行連接，具有形成和更新行動結果關聯、注意力和快速決策的功能。Geng等[15]通過6-羥基多巴胺(6-OHDA)損傷和左旋多巴(L-DOPA)治療對PPN 和初級運動皮層(M1)峰值-局部場電位(local field potential，LFP)活動關系的研究發現，與靜止狀態相比，運動狀態下6-OHDA 損傷大鼠模型的PPN 和M1 間的峰值-LFP 關系具有一致性，這說明PPN 和M1 之間的時間過度同步可能是PD病理生理學的一個重要因素，并且L-DOPA療法對PPN 和M1 之間峰值-LFP 活動關系的一致性改變無明顯療效，提示了PPN峰電位與M1-LFP之間的一致性改變難以恢復可能是導致難治性癥狀的主要原因之一。此外，有研究報道PPN膽堿能神經元的藥物遺傳刺激可以逆轉大鼠毒素PD 模型中的步態和姿勢異常[16]，這可能與PPN區域的刺激或許可以向上刺激內側丘系，破壞皮層和皮層下結構的病理性振蕩有關。PPN 對于改善PD 患者中軸癥狀中具有積極作用[17]，采用影像學方法對PD 患者PPN 的網絡連接進行研究在PD 的機制研究、藥物治療及神經調控方面具有重要意義。

2 DTI、fMRI技術在PPN功能連接研究中的應用

2.1 DTI技術

DTI 作為一種體內纖維束成像技術，可以在活體組織中無創地檢測腦內白質纖維結構，目前已被廣泛用于了解白質纖維的早期病理改變[18]。其常用指標包括部分各向異性分數(fractional anisotrepy，FA)和平均擴散值(mean diffusivity，MD)，分別反映了髓鞘的完整性及纖維的致密性、平行性和分子整體彌散水平與彌散阻力情況，可以間接量化大腦微觀結構的完整性。DTI 在PD 的治療規劃、臨床前標記的檢測和微觀結構異常等方面具有廣闊的應用前景。

前期研究采用DTI 技術揭示了PPN 在伴中軸癥狀PD 患者的姿勢與步態調控中發揮著重要作用。Peterson等[19]在一項雙任務干擾與伴FOG PD 患者腦結構連通性關系的研究中，通過DTI 技術和認知測驗研究了伴或不伴FOG PD 患者PPN 連接的不對稱性，結果顯示，在伴FOG PD 患者中，PPN 結構連接性的偏側化與雙任務干擾密切相關，這支持了PPN 連接的差異或許是導致伴FOG PD 患者表現出注意力控制改變和運動自動化降低的主要原因。Youn 等[20]對19 例伴FOG PD 患者和23 例不伴FOG PD 患者進行DTI 成像，通過感興趣區分析(ROI)發現，伴FOG 的PD 患者雙側PPN FA 值降低，MD 值增高，且左、右側PPN 的FA 值分別與簡易精神狀態量表(mini-mental state examina-tion，MMSE)得分和FOG 嚴重程度相關，以PPN為種子點的纖維束追蹤結果顯示，PPN與額葉皮質的纖維束連接明顯減少。這一結果表明，FOG與右腦運動網絡的結構缺陷密切相關，其機制可能是因為該網絡涉及前額皮質區域參與執行抑制功能。Vercruysse等[21]通過纖維束追蹤發現紋狀體前額束的白質改變貫穿殼核、尾狀核、蒼白球以及小腦腳與雙側丘腦下核和PPN的連接處，提示了FOG的出現可能與基底節對PPN的病理性輸出相關，并且PPN區域與小腦的連接改變可能在PPN區域的運動調節中發揮重要作用。

另外，由于常規MRI 技術很難顯示PPN，極大地限制了PPN作為DBS 靶點的可行性，但DTI 生成的FA 圖可以識別PPN[22]，PPN 區DTI 或許對術前優化刺激電極的放置及術后重新評估電極的位置有益。Craig 等[23]在關于腳橋核微結構預測帕金森病姿勢和步態癥狀的研究中指出，PPN的DTI與立體定向定位可用于預測PD患者的PIGD。然而，也有研究者指出，PPN及其周圍結構內神經元的異質性很大[24]，PPN DBS在動物實驗中雖然取得了可觀療效，但在臨床應用中，結果卻不盡人意。Mestre 等[25]關于PPN DBS 長期療效的研究表明，雖然在治療后2 年PD 患者的凍結步態能有明顯改善，但4 年后的隨訪顯示這一癥狀并無明顯改變。并且有研究表明PPN DBS 術后，患者出現了相關區域的語言退化[26]。一項對近十年帕金森患者PPN DBS的臨床應用和結果報道的總結研究顯示[27]，由于臨床方法存在較大的差異性，PPN DBS在帕金森患者相關癥狀治療中的作用效果也存在著很大的差異。這些結果的出現，可能與研究樣本量較小，缺乏大規模、多中心的長期縱向研究，沒有統一標準的掃描協議有關。因此，DTI準確定位PPN對于指導DBS 治療過程中選擇理想的治療靶點、改善患者預后意義重大。Alho 等[22]和Henssen 等[28]分別通過3.0 T、7.0 T MRI研究了活體和原位尸體DTI的FA圖，并與組織學評估進行比較，結果顯示DTI 影像和細胞結構特征的共配可以增加其臨床價值，以幫助建立PPN 的功能性結構，并促進對該核團的神經外科靶向定位。DTI 技術為評估神經纖維的方向性和完整性提供了獨特的方法，將該技術應用到PD 患者PPN 功能連接的研究中，不僅為發病機制的研究提供了更多的參考信息，也將推動臨床治療手段的進一步發展。

2.2 fMRI技術

fMRI 可采用血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)序列，通過檢測不同腦區的血氧代謝水平反映大腦的功能狀態。任務態fMRI (cs-fMRI)從不同方面設計任務，受試者在掃描過程中盡力配合完成這些任務，從而刺激不同腦區的BOLD 信號發生變化，由此反映了此任務狀態下神經元活動引起的腦皮層功能區的激活情況[29]；靜息態fMRI(rs-fMRI)要求被試者在掃描時放松，盡量避免任何系統性思維狀態，同時檢測整個實驗過程中不同腦區自發的協同激活水平。利用fMRI，可以探索大腦網絡的功能連接。個體化的fMRI成像及數據處理方法，能夠精準定位個體患者的語言、運動、記憶等重要功能區，從而反映病理狀態下的個體腦功能網絡分布。

fMRI是目前帕金森病研究中常用的腦功能成像技術[30]，將fMRI 技術應用到PPN 功能連接研究中，可以為PD 患者發病機制的研究提供影像學證據。Wang等[31]研究了伴FOG PD患者腦功能及結構連接的改變，對被試患者及健康志愿者進行fMRI成像，以PPN 為種子點進行了功能連通性分析(functional connectivity，FC)，結果表明伴FOG PD 患者的PPN-FC 網絡異常主要影響皮層-小腦通路以及視覺加工相關的視顳區(右側顳中回和右側顳下回)，這表明PPN 在步態調節中起著整合作用，PPN連接網絡結構的破壞與FOG的發病機制密切相關。其他研究發現也支持了這一觀點。Cai等[32]在PD患者的fMRI研究中，同樣以PPN 為ROI 進行功能連接分析，結果表明PD 患者和正常對照組之間的PPN 功能連接存在顯著差異。值得注意的是，此研究中納入的PD 患者均不伴有凍結步態，這一結果提示即使在疾病的早期階段，PPN 的功能連接模式也會發生變化。

另外，有研究認為PPN 本身屬于運動控制結構之一，PPN DBS 的作用機制可能與MLR 的局部激活有關。Barbieri 等[33]對健康志愿者進行fMRI 研究，采集受試者執行虛擬步態任務時的MRI 數據，觀察不同腦區的激活情況，結果表明無障礙步態涉及一個包含PPN的運動網絡，而通過狹窄空間的步態則需要基底神經節和雙側MLR (腳橋核和楔形核)的參與，這可能與MLR 參與編碼環境線索以適應運動有關。Potvin-Desrochers等[34]采集了27 例PD 患者的rs-fMRI 數據，以雙側基底節區核團、丘腦和PPN 為種子進行體素及連通性分析，結果顯示，伴FOG PD 患者雙側丘腦、蒼白球與視覺區域的聯系顯著高于無FOG PD 患者，且FOG PD 患者左側殼核、后皮質區域和小腦的連通性增加，這表明感覺和視覺空間處理的皮質下和皮質區連接增加，可能導致皮質-基底神經節-丘腦回路處理能力的假定過載，從而導致FOG的發生。

最近的一項研究中，研究者對志愿者進行超高場fMRI 掃描發現，除了內側額葉皮層內的前扣帶皮層外，還有一組皮層下結構，包括紋狀體、黑質、基底前腦、腳橋核和韁核，編碼了動作時間的逐次變化，通過進一步分析每個區域的活動模式，包括心理生理學互動分析和結構方程模型，他們提出了一個新的結構模型，認為基底前腦結合了上下通路的信息，該信息將影響何時采取行動并進行交流，與腳橋核和韁核的影響并行進入黑質紋狀體通路，最后在黑質紋狀體回路中開始執行動作[35]。這一結果提示了PPN 與黑質紋狀體通路的相互作用或許在帕金森病某些中軸癥狀的發病機制中起著一定的作用。PPN神經元具有很大異質性，其在帕金森病相關癥狀中的作用機制是一個復雜的過程，上述這些研究成果表明fMRI 作為一種有價值的功能成像技術，通過檢測解剖上分離腦區功能性時間序列之間的共激活水平，將為PPN 腦網絡連接的研究提供重要信息。

3 總結與展望

PPN是中腦運動系統的重要組成部分，與豐富的腦干網絡共存，被認為在許多運動和非運動PD 特征中具有調節作用。目前研究認為，PPN相關乙酰膽堿通路以及大腦皮質在平衡反射調控方面可能發揮有重要作用。PPN 可能是治療帕金森病軸性癥狀的一個可行靶點。DBS 和磁共振引導下聚焦超聲(magnetic resonance-guided focused ultrasound，MRgFUS)[36]定位PPN 或許是可行的，有望解決帕金森病的一些中軸癥狀，這就需要進一步完善靶點定位、改進成像方式和更好的先導設計。通過帕金森病患者腦網絡功能連接的研究，或許能為將來藥物治療和神經調控治療提供新的手段。DTI、fMRI等磁共振技術在腦網絡功能連接的研究中可以發揮重要作用。另外，PET 可反映腦代謝改變情況的信息，為早期診斷提供可靠的生物學指標。因此，隨著一體化PET-MR 的出現，其多參數、多功能的成像優勢，也將推動帕金森病腦網絡機制的研究。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。