MRI對肝纖維化及肝硬化定量評估的研究進展

劉冠辰，劉鵬飛

肝纖維化是對慢性肝損傷的一種修復反應，其特征是細胞外基質的過度積聚，自身免疫性肝病、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等多種因素可導致肝纖維化[1]。肝纖維化是一個具有消退潛力的動態過程，早期肝纖維化更容易接受治療干預[2]。肝纖維化的早期發現和分期可以降低其危險性，防止其發展成為肝硬化[3]。肝硬化作為肝纖維化的終末期，它的特點是肝臟彌漫纖維化、假小葉形成、肝內外血管增生[4]，若未得到及時有效地干預，肝硬化會引起一系列嚴重的并發癥，如肝性腦病、肝腎綜合征，甚至有很大的概率轉變為肝癌。目前，肝活組織病理檢查是診斷肝纖維化和肝硬化的“金標準”，由于是有創檢查且存在取樣誤差，限制了其普遍應用[5]。在無創檢查中，血液生化指標對于肝纖維化的診斷不具有特異性[6]，雖然其可用于評估肝硬化的嚴重程度，但常用的評價肝功能的血清學指標，如Child-Pugh 評分、終末期肝病模型(modle for end-stage liver disease，MELD)評分只能對肝臟進行等級評估，不能得到一個準確的數值進行精確的肝臟損傷程度評估，此外，這兩個評分僅用于評估整個肝功能。相比于病理和實驗室檢查，MRI 檢查能夠更直觀、全面地反映肝臟的變化，而且隨著功能成像及特異性對比劑的應用，能夠反映更多的功能信息[7]。筆者主要對磁共振成像中的擴散加權成像、釓塞酸二鈉增強成像、磁共振彈性成像的技術原理以及定量評估肝纖維化和肝硬化的研究進展進行綜述。

1 擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)

DWI是一種特殊的功能磁共振成像技術，其原理是基于組織中小分子的布朗運動[8]。人體中的水分約占體重的60%～70%左右，所以通常所說的擴散主要指水分子或含水組織的擴散，在MR 成像序列中加入擴散敏感梯度時可通過ADC 來反映水分子的擴散情況，ADC 即表觀擴散系數，提供了水分子移動的流量和距離的平均值，可通過單指數模型方法計算獲得[9]。ADC值的計算至少需要兩個不同的b值，b值為擴散敏感因子，b值越高擴散效應越明顯[10]。在生物體組織中，水分子的擴散不僅包括自由運動，還包括毛細血管血流灌注對于擴散的影響[11]。Le Bihan 等[12]最先提出了體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像。該技術是在擴散加權成像基礎上，使用多b 值雙指數模型合成，通過模型計算公式SI (b)=SI0[(1-f)·exp (-b·D)+f·exp (-b·D*)]獲得的三個參數即灌注系數(D*)、真性擴散系數(D)、灌注相關體積分數(f)能夠反映組織的真實擴散率和組織微血管灌注情況，比從正常單指數模型導出的ADC值更能體現組織的特點[13-14]。

肝纖維化所導致細胞外基質的過度合成(尤其是膠原纖維)，使細胞外間隙減少，限制了水分子的擴散，導致肝臟ADC值降低[15]。Tokg?z等[16]研究發現，慢性肝病患者ADC值較正常對照組降低，認為ADC 可用于慢性肝病患者肝纖維化的診斷，但對于肝纖維化的程度區分較差。Shin 等[17]研究表明，在不同DWI采集的患者中，以脾臟為參考歸一化的肝臟ADC值對肝纖維化分期的診斷性能優于直接測量的肝臟ADC 值。Besheer 等[18]通過對慢性丙型肝炎患者DWI 圖像和肝臟內源性微小RNA (miRNA)的研究表明，晚期肝纖維化患者(METAVIR評分系統，F3、F4)的ADC 值低于早期肝纖維化患者(F1、F2)，隨著纖維化程度的增加，miR-200 b 和miR-21 表達增加，miR-29b 表達下降，該研究還發現，將ADC 值和miR (200 b，21和29 b)數據相結合，提高了檢測肝纖維化以及區分早期肝纖維化和晚期肝纖維化的準確性。對于肝纖維化患者ADC 值降低的原因，還有一些研究認為主要是由于血流灌注減少引起的[19-20]。Zhang 等[21]通過薈萃分析表明，DWI 對于血流灌注無明顯變化的早期肝纖維化DWI 診斷能力較差，在晚期肝纖維化中ADC 值降低的主要原因是血流灌注的減少，而不是水分子擴散受限，這一觀點也在體內不相干運動研究中得到了進一步的檢驗。Gulbay 等[22]使用IVIM-DWI 掃描了37 例進行了肝活檢的慢性乙型肝炎患者，結果顯示，D*可以作為組織中微血管密度的放射學標志物，是診斷慢性乙型肝炎患者早期肝纖維化的有力參數，而早期纖維化患者的ADC 值并無顯著差異。通過計算包括更多低b 值(＜200 s/mm2)獲得的D 是判斷肝纖維化嚴重程度的可靠參數。Jiang 等[23]通過薈萃分析表明，對于肝硬化患者，IVIM在評估肝硬化方面的表現在統計學上明顯優于傳統的DWI 模型。Zhang 等[24]設計10 個b 值在IVIM 擴散加權成像中計算出了D、D*、f 以及ADC 值，發現肝功能不同階段的D*與f值有顯著差異，且f值與Child-Pugh分級的相關性強于D*值和ADC 值。Chen 等[25]評估了基于肝葉的IVIM 參數與慢性乙型肝炎相關性肝硬化及其嚴重程度的關系，結果表明，與健康受試者相比，肝硬化患者中每個肝葉的D、D*和f 值均顯著降低，并且與Child-Pugh 分級呈負相關，同時，肝右葉的D診斷肝硬化的準確率最高。

2 釓塞酸二鈉增強MRI

釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)是用于T1 加權成像的順磁性對比劑，兼具有非特異性細胞外對比劑和肝細胞特異性對比劑的特性[26]。釓塞酸二鈉的攝取是由肝細胞膜表面的有機陰離子轉運肽(OATP1 B1/B3)介導的，注射20 min后，達到攝取量的峰值，約50%被攝取到肝細胞中，然后通過多藥耐藥相關蛋白-2 (MRP2)排泄到膽道系統，在攝取和排泄的過程中并沒有發生代謝的變化[27]。肝纖維化和肝硬化會導致有機陰離子轉運肽和多藥耐藥相關蛋白-2表達異?；蛘８渭毎麛盗康臏p少進而影響釓塞酸二鈉的攝取[28]。因此，通過計算增強前后肝實質信號強度的變化以及用T1 mapping序列測量增強前后肝實質T1弛豫時間的變化能夠反映肝纖維化和肝硬化程度。

直接測量肝實質信號強度是Gd-EOB-DTPA 增強MRI 中評估肝功能最簡單、最方便的方法[29]。Verloh 等[30]研究表明，注射對比劑前后測得的肝實質相對強化程度(liver relative enhancement，LRE)與肝纖維化程度密切相關，并且對于肝纖維化各個階段均具有高敏感性和高陽性預測率。Harada等[31]研究發現，通過肝膽期圖像測得的肝實質對比增強指數(contrast enhancement index，CEI)、肝-肌肉信號強度比(liver-to-muscle-ratio，LMR)可用于區分輕度肝纖維與重度肝纖維化。該研究還與DWI 進行了對比，認為CEI 和LMR 較ADC 值更能鑒別輕度肝纖維化與重度肝纖維化。Zhang 等[32]研究表明，隨著慢性乙型肝炎患者肝硬化嚴重程度增加，Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽像中肝實質信號強度逐漸降低，同時在肝膽像中測得的肝-門靜脈信號強度比(liver-to-portal vein contrast ratio，LPC)與Child-Pugh評分和MELD評分呈負相關，可以成為評估肝硬化程度的潛在影像學標志物。

雖然直接測量肝實質信號強度的方法簡單，但MRI 信號強度與CT 值不同，它受到多種技術參數的影響，例如射頻放大器的功率以及所使用的脈沖序列和接收線圈等，因此它并不是一個絕對值[33]，另一方面，增強MRI 的信號強度與對比劑的濃度呈非線性關系，因此信號強度的測量與對比劑濃度可能不是直接相關的[34]。相反，T1 弛豫時間的測量不受這些技術因素的影響，而且T1 弛豫時間測量值與釓塞酸二鈉濃度直接相關[33]。Haimerl等[35]研究發現，增強前后通過T1 mapping序列測量的T1弛豫時間減少率△T1%是診斷早期肝纖維化及鑒別肝纖維化分期的有效工具，并且表明△T1%隨著肝纖維化程度的增加而降低。Yang 等[36]研究表明，注射Gd-EOB-DTPA前后測得的T1 弛豫時間減少率△T1%、T1 弛豫時間增加率△R1%以及對比劑攝取率KHEP與肝纖維化程度呈負相關，其中△R1%相關性最強。該研究還認為將△R1%、△T1%、KHEP三個參數結合起來會提高評估肝纖維化程度的準確性。Pan 等[37]研究發現，增強前后基于T1 mapping 序列計算獲得的肝細胞增強分數(hepatocyte fractions，HEF)及△T1%可用于評估慢性乙型肝炎、丙型肝炎患者肝纖維化程度，對于晚期肝纖維化HEF 和△T1%的診斷效果都很好，但對于早期肝纖維化的診斷，HEF 優于△T1%。Besa 等[38]研究表明，肝膽期T1 弛豫時間、△T1%可用于評估肝硬化患者肝功能，而且隨著肝硬化程度的加重，T1 弛豫時間逐漸增高，△T1%逐漸下降。Zhou 等[39]在GD-EOB-DTPA增強MRI成像中，用T1弛豫時間評估了各個肝段的功能，結果表明，S5、S6、S7 段的肝膽期T1 弛豫時間診斷Child-Pugh B 級的準確率最高，而對于Child-Pugh C 級的診斷，各個肝段的肝膽期T1弛豫時間均具有較高的診斷價值。

3 磁共振彈性成像

磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)是在MRI 技術基礎上再加入應變聲波(波長)檢測系統，從而將組織彈性程度和MR 圖像相結合的一門新的成像技術[40]。MRE成像技術需要三個步驟：第一步是由驅動器給腹部施加周期性的剪切波，引起微米量級的組織位移，第二步使用運動編碼梯度的相位對比脈沖序列編碼組織位移，第三步進行圖像處理，以生成組織硬度的量化圖，又稱為硬度圖或彈性圖[41]。正常肝組織的硬度取決于肝組織的組成成分、肝細胞結構及血管成分[9]。慢性肝病是引起肝纖維化和肝硬化的主要原因，在這一過程中，肝細胞壞死、細胞外膠原纖維含量的增加、肝小葉結構的破壞等病理過程會顯著增加肝臟硬度[42]。目前，MRE 對于肝纖維化的診斷和分期受到了越來越多的關注和認可。Wu等[43]研究表明：MRE測量的肝硬度不僅與肝纖維化分級密切相關，而且還可以有效預測肝纖維化各個階段，該研究還與注射Gd-EOB-DTPA 前后測得的LRE 和CEI 進行了比較，認為MRE 在肝纖維化分期的診斷中要優于LRE 和CEI。Cheng 等[44]研究結果與Wu等[43]一致，認為MRE可用于肝纖維化的評估，對于晚期肝纖維化的的診斷，該研究認為，聯合檢測脾硬度和肝硬度比單獨檢測肝硬度具有更高的準確性。慢性肝病的肝實質膠原蛋白沉積不均一，導致肝實質硬度不均勻，采樣較少的檢查可能無法準確地反映纖維化的總體水平，這也是肝活檢和基于超聲的彈性成像技術的主要局限之一[9]。不同于超聲的彈性成像技術，MRE 可以評估更大比例的肝臟硬度，減少采樣的變異性，對于肝纖維化的評估有更好的診斷性能[45]。Lefebvre等[46]將瞬態彈性成像(transient elastography，TE)、點剪切波彈性成像(point shear-wave elastography，pSWE)以及MRE 對肝纖維化的評估進行了比較，結果表明，所有彈性成像技術測得的肝硬度值都隨著纖維化程度和炎癥的增加而增加，但對于肝纖維化的分期，MRE 診斷的準確性要高于TE 和pSWE，該研究還發現，MRE 對于早期纖維化的診斷要明顯好于TE 和pSWE。MRE 除了可以用于肝纖維化的診斷和分期，還可以用于評估肝硬化的進展。Takamura等[47]研究發現，MRE測得的肝硬度有助于對慢性丙型肝炎患者肝硬化程度進行分級，該研究還發現，肝硬度的增加是Child-Pugh A 級進展到B 級的獨立危險因素。

綜上所述，以上幾種磁共振成像技術對于肝纖維化及肝硬化的定量評估均有一定的價值，但各有優缺點。與其他成像方法相比，DWI 采集速度相對較快，不需要專門的硬件或對比劑，這解釋了其在肝臟成像中的廣泛應用[48]。DWI的局限性在于ADC 值計算的過程中，只考慮了水分子擴散的情況，而忽略了毛細血管血流灌注對ADC值的影響，這使得解釋ADC值改變原因變得困難[24]。IVIM成像能夠分離水分子的真實擴散與毛細血管血流灌注，可以計算出分別反映組織擴散和微血管灌注的參數，相比于DWI，能更準確地反映組織的生理和病理變化[49]。IVIM 成像同樣存在一些不足，首先，序列的EPI 讀出方式容易受到磁敏感偽影的影響，還會受到呼吸和其他運動偽影的影響，導致圖像的信噪比[11]，其次，IVIM 成像圖像采集時間較長，b值數量的設置以及在雙指數模型中區分低b值和高b 值轉折點的選取目前尚無統一結論[50]。釓塞酸二鈉增強MRI 成像通過注射前和注射后肝膽期的圖像可以計算出多種參數，許多研究也證明了這些參數與肝纖維化分級及肝功能具有一定的相關性，但肝膽期的圖像需要在注射對比劑20 min后才能獲得，這會使檢查時間有所延長[48]。MRE已經標準化，而且其診斷準確性要高于基于超聲的彈性成像技術，但是，MRE 會受到多種生物混雜因素的影響，MRE 還會受到肝臟中度至重度鐵沉積的影響，從而使信噪比減低，導致測量結果不準確[51]。目前關于MRI 對肝纖維化及肝硬化定量評估的研究取得了一些具有積極意義的成果，但仍然存在一定的局限性與不足，未來還需要進行更多的探索。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。