腸道菌群與胰腺炎及胰腺癌關系的研究進展

金相任 劉洋 魏云巍 閻偉

哈爾濱醫科大學附屬第一醫院腫瘤腔鏡外科，哈爾濱 150028

【提要】 隨著腸道菌群相關研究的深入，目前發現腸道菌群可參與調節胰腺生理功能，并且與胰腺炎及胰腺癌的發病存在相關性。本文圍繞腸道菌群與急性胰腺炎、慢性胰腺炎和胰腺癌關系的研究進展做一綜述。

腸道菌群在調節機體免疫、排斥病原菌、維護機體穩態和促進食物消化吸收等方面有著重要作用。胰腺在解剖學上通過胰管與胃腸道相連，并通過膽管與肝臟溝通。這種密切關系給腸道菌群影響胰腺提供了直接條件。研究證明腸道菌群的產物短鏈脂肪酸可以調節胰腺β細胞產生的抗菌肽[1]?？咕目稍黾覶GF-β的合成，減少TNF-α的產生，進而將巨噬細胞從炎癥表型轉換到調節型，從而減輕胰腺局部炎癥。另有研究發現，Orai1基因敲除可導致腸道菌群中促進炎癥的細菌豐度顯著增加，胰腺抗菌肽分泌減少[2]，提示腸道菌群可能參與調節胰腺的生理功能。因腸道菌群紊亂而引起的消化系統疾病除了胃腸道疾病(炎癥性腸病、腸易激綜合征以及結直腸癌)外，還包括胰腺疾病，如 AP、CP和胰腺癌[3-5]。雖然有學者認為腸道菌群可能會通過血液循環或胰膽管等途徑遷移到胰腺，影響胰腺微環境而致病[1]，但是支持腸道菌群紊亂與AP、CP、胰腺癌等胰腺疾病之間因果關系的研究目前較少，且相關研究大多為動物實驗。本文圍繞腸道菌群與AP、CP和胰腺癌關系的研究進展做一綜述。

一、腸道菌群與AP

AP是常見的消化系統疾病，其典型病理生理學特征是胰酶和其他水解酶異常激活損傷胰腺腺泡細胞，進一步釋放炎癥因子誘發局部及全身的炎癥反應和微循環損傷[6]。在AP發病初期，微循環損傷和血容量不足可造成腸黏膜缺血和再灌注損傷，導致腸道屏障功能破壞和腸道菌群易位，進而引起局部和全身炎癥反應。Wu等[7]發現59%的AP患者腸屏障功能被破壞。Li等[8]的研究表明68.8%的AP患者血液中存在腸道菌群的DNA，說明細菌侵入了血液，可能進一步遷移到胰腺引起胰腺組織感染和壞死。Werge等[9]發現細菌性胰腺組織感染壞死和器官功能衰竭患者的病死率比無菌性胰腺組織壞死的患者高兩倍。此類患者腸道菌群組成主要以胃腸道的革蘭陰性菌(腸桿菌科)為主。上述研究均說明AP患者腸道菌群的組成和結構發生了改變，并且導致AP患者的預后差。胰腺壞死和多器官功能衰竭的AP患者使用抗生素控制感染是臨床治療的共識，近年來抗生素的大量使用已使人體腸道金黃色葡萄球菌、腸球菌和念珠菌豐度大幅度增加，腸道菌群結構發生變化，耐藥菌株增加，因此給治療造成了困難。但部分學者發現感染性胰腺壞死患者的病死率很高，其腸道菌群對此并沒有明顯影響，認為腸道菌群與胰腺感染無關[10]。

眾多研究發現，AP嚴重程度與腸道菌群有關。重癥胰腺炎動物模型存在小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)的現象。在大鼠壞死性胰腺炎模型中發現小腸細菌易位并且隨之引起胰腺壞死[11]。Fritz等[12]發現，壞死性胰腺炎可以誘導遠端回腸促炎細胞因子產生并減少抗菌肽(α-防御素和溶菌酶)的釋放。這些抗菌肽有助于維持腸道微生物內穩態和腸屏障的正常功能。胰腺腺泡細胞也可以分泌抗菌肽。Orai1基因敲除小鼠胰腺腺泡細胞分泌的抗菌肽數量減少，導致小腸和結腸的細菌增生，引起腸道滲透性改變和細菌易位，進而誘發系統性炎癥反應導致死亡[2]。Zhu等[13]將壞死性胰腺炎大鼠的腸道菌群移植到無菌鼠中，發現無菌鼠胰腺損傷加重，進一步說明腸道菌群在AP病程中起到重要作用。

目前已有研究證實，胰腺腺泡細胞Toll樣受體和NOD樣受體在胰腺炎的發病過程中起到了一定作用[14]。小鼠通過腹腔注射雨蛙素，活化NOD1可引起炎癥反應，進而促進胰腺炎發生，而NOD1敲除小鼠則不會引發胰腺炎[14]。腸道菌群中的革蘭陰性菌分泌的內毒素通過激活Toll樣受體導致機體炎癥反應，也有文獻報道腸道菌群可以促進NOD1激活[15]。腸道菌群是否可以通過激活Toll樣受體以及NOD1進而影響AP的發生和發展，目前相關研究較少。

二、腸道菌群與CP

部分研究探索了腸道菌群與CP的關系，Bures等[16]觀察到CP患者發生了SIBO現象，CP患者出現的抗菌肽分泌減少、胃腸道動力下降、乳糜瀉以及碳酸氫鹽分泌減少都被認為是SIBO引起的。Ni Chonchubhair等[17]認為SIBO會加重CP患者胰腺外分泌功能異常的癥狀，治療SIBO可緩解病情。Capurso等[18]發現CP患者發生SIBO的概率為36%。Jandhyala等[19]收集了16例CP患者與10名健康對照者的糞便樣本，發現CP組的腸道菌群豐度降低，擬桿菌/厚壁菌比值升高。CP組的普氏糞桿菌和布氏瘤胃球菌數量明顯少于對照組。CP患者多數伴隨血糖異常、血清內毒素升高且與血糖水平呈負相關。腸道革蘭陰性菌是產生內毒素的主體，腸道菌群紊亂多伴隨革蘭陰性菌豐度增加。因此他們認為腸道菌群紊亂與CP引起的代謝異常有一定的相關性。目前關于CP與腸道菌群的報道較少，二者之間的關系需進一步研究。

三、腸道菌群與胰腺癌

眾多研究證明，腸道菌群紊亂與甲狀腺癌、乳腺癌、結直腸癌等多種癌癥的發生、發展有關，尤其是對機體代謝產物的影響會進一步作用于癌旁細胞和免疫細胞，影響腫瘤的侵襲和轉移，例如腸道中產生的短鏈脂肪酸可以協同腸道菌群影響免疫細胞的功能[20]。脆弱擬桿菌被認為是結腸腺瘤和結腸癌的高危因素之一，因為其產生的內毒素會影響細胞信號通路轉導、細胞黏附功能和炎癥因子調控等促進腫瘤形成的因素[21]。既往認為胰腺是無菌器官，但有研究發現胰腺中存在細菌，此類菌群是胰腺自身來源亦或腸道菌群易位而來目前尚未可知[1,5,22]。Geller等[23]研究了腫瘤微環境與微生物的關系，發現變形菌門在胰腺癌患者中是優勢菌。Richard和Sokol[24]研究發現胰腺癌患者的腸道真菌豐度改變，使用藥物減少真菌豐度后減緩了胰腺癌的進展。Pushalkar等[5]通過使用KPC等基因工程鼠進行胰腺癌原位模型構建，發現口服抗生素在一定程度上可以抑制胰腺癌的進展，而糞菌移植后的無菌鼠原位種植腫瘤的生長速度明顯加快。Lehouritis等[25]發現腫瘤內的細菌可以改變腫瘤細胞對化療藥物的代謝。另外在胰腺囊腫、導管內乳頭狀瘤中都發現了細菌的存在，但這些細菌對疾病的作用目前尚不清楚。CP也是胰腺癌發病風險之一，其病程越長，胰腺癌發病風險則越高。由于腸道微生物紊亂被認為是胰腺慢性炎癥的潛在始動因素之一，所以也可能在CP進展為胰腺癌過程中起到一定作用。Riquelme等[26]研究發現胰腺自身菌群失調影響胰腺癌患者生存期，胰腺標本中糖多孢菌、假黃單胞菌和鏈霉菌豐度高的患者術后生存期普遍長于5年，而豐度低的患者術后生存期僅1.6年。他們提出腸道菌群會影響胰腺菌群，二者之間存在交互關系,但并沒有對二者聯系的途徑進一步闡述。

部分腸道疾病與口腔菌群存在相關性，口腔與腸道同屬消化道，二者存在一定聯系，由此可見口腔菌群也可以用來觀測與腸道疾病的關系。部分學者對口腔菌群和胰腺癌展開了研究，Fan等[27]發現胰腺癌患者口腔中牙齦卟啉菌含量比健康者顯著升高，高牙齦卟啉菌的患者胰腺癌的發病風險比對照組高2倍，雖然部分小樣本的研究并沒有發現這樣的趨勢，但此結論在一定程度上為后續研究提供參考。牙齦卟啉菌增多是牙周疾病的病因之一，并且會導致系統性炎癥反應。Farrell等[28]發現口腔菌群在CP、胰腺癌患者和健康者之間存在差異。但疾病與口腔菌群之間的因果關系目前尚不清楚。

四、總結與展望

腸道菌群可以調節機體的炎癥反應，影響組織器官多種生理功能，其組成和結構的改變會導致機體器官的功能失調及實質改變，進而致病。胰腺急慢性炎癥、胰腺癌均與炎癥反應及代謝異常密切相關，目前關于腸道菌群與胰腺疾病關系的研究正逐步開展。在胰腺疾病中，腸道菌群扮演著何種角色，產生何種影響及作用，需要更多的研究發現及證實，明確兩者的關聯，為腸道菌群在未來成為治療胰腺疾病的靶點提供理論依據。

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