視網膜血管改變與認知障礙

張書凡 吳丹紅

隨著人口老齡化的進程，癡呆的發病率越來越高，成為全球日益關注的健康問題之一。據估計，目前全球癡呆患者總數約為5 000萬人，預計到2030年將達到8 200萬人，到2050年將達到1.52億人[1]。而腦小血管病則被認為是包括阿爾茨海默病(AD)、血管性癡呆(VD)等多種類型癡呆的主要危險因素之一[2-4]。視網膜血管和腦小血管在形態及功能上非常相似，且可以通過無創檢測方法直接觀測，因此視網膜血管為腦小血管病的研究提供了一個便捷的“窗口”[5]。近年來，越來越多的研究證實了視網膜血管改變與認知功能障礙存在相關性，可能成為預測認知功能下降的新型生物學標志物。本文對視網膜血管改變與認知功能相互關系的研究現狀作一綜述，以期為癡呆的早期識別及診斷提供參考。

一、常見的視網膜血管改變

眼底圖片中視網膜血管改變可以根據其在眼底圖像中的不同表現分為典型視網膜病變、視網膜血管直徑和幾何學改變[6]。典型視網膜病變是視網膜血管因系統性疾病而產生的相關視網膜血管征象，常見類型為因糖尿病而出現的糖尿病視網膜病變(DR，如微動脈瘤、出血、棉絮斑、硬性滲出和新生血管)[7]和因高血壓而形成的高血壓性視網膜病變(如廣泛性小動脈狹窄、局灶性小動脈狹窄、動靜脈交叉、增強的小動脈壁光反射、出血、棉絮斑和視乳頭水腫)[6-9]。視網膜血管直徑和幾何學改變是視網膜動/靜脈直徑變化和分型維數、小動/靜脈分支角度、血管彎曲度及血管不對稱性等幾何學指標發生改變的總稱，是一種常見的視網膜血管特異性變化[10]。

目前已有多種視網膜成像技術被廣泛應用于評估視網膜眼底血管，并以此作為診斷指標探討與認知障礙的關聯性，包括眼底照相、熒光血管造影術、光學相干斷層掃描及血管造影(OCT/OCTA)以及血管動態分析(DVA)等[11-12]，為日后定量和精準化研究提供了強有力的支持。

二、視網膜血管與腦血管的關系

視網膜血管與腦小血管具有許多相似之處。從胚胎學看，視網膜是間腦的延伸，兩個器官在發育過程中有相似的血管形成模式[13]。在解剖上，視網膜中央動脈起源于頸內動脈，直徑為50～200 μm，與腦小動脈直徑相似[5]。與腦內存在血-腦屏障(BBB)相似，視網膜血管則擁有一套血-視網膜屏障(BRB)，用于維持神經元所處環境免受外源毒素的影響，緩沖血液成分的變化，并限制小親水性分子和大分子以及血細胞在視網膜中的轉移[14]。視網膜和大腦還都具有適當的血管調節機制，在面對一定范圍內的全身性血壓波動時，可以保持血管內恒定的血流量[15]。多項臨床研究已證實，視網膜血管改變可在一定程度上反映顱內血管的變化情況[5]，且其與包括腦白質高信號、腔隙性梗死、腦微出血等多種腦小血管病的嚴重程度也具有相關性[16-18]。視網膜血管改變因此被認為可能成為預測腦血管疾病發生、發展及預后的重要指標。

三、視網膜血管改變與認知障礙

腦小血管病是血管性認知障礙的重要病因之一，也有多項研究報道了腦小血管病與AD早期改變的相關性[4，19]，腦小血管病與認知障礙的密切關聯也讓越來越多的學者開始關注眼底視網膜血管病變對認知功能的影響。

1.視網膜血管改變與輕度認知障礙(MCI)

MCI是介于正常老齡化和癡呆之間的一種狀態，目前認為MCI患者在神經心理學測試中存在一個或多個認知領域的損害，但不會影響日常生活活動[20]。早期識別及干預MCI對延緩進展成為癡呆至關重要。著名的社區動脈粥樣硬化風險研究(ARIC研究)已提示，在校正了教育水平、高血壓、糖尿病等血管危險因素后，視網膜微動脈瘤、視網膜出血、軟性滲出等病變均可不同程度地導致延遲回憶、執行功能及語言功能下降[21]。美國心血管健康研究則在2 211名社區人群中證明，視網膜病變是高血壓人群執行功能下降的獨立危險因素[22]。另一項在洛杉磯進行的關于社區老年人群視網膜血管改變與認知功能關系的橫斷面研究結果顯示，受試者眼底小靜脈直徑增寬與反映輕度認知障礙的西班牙英語神經心理評估量表(SENAS)的總分減低有關，而眼底小動脈直徑縮窄及其他眼底血管改變則與該評分無明顯關聯[23]。2019年，ARIC研究在最新的一次隨訪分析中發現，在伴有腦血管病的人群中，視網膜出血者患MCI或癡呆的風險較對照組高2.5倍，視網膜動靜脈交叉者患MCI或癡呆的風險較對照組高1.6倍[24]。然而，也有研究未能發現視網膜血管病變與認知功能顯著相關，這種研究結果的差異可能與研究人群不同有關，對于視網膜病變程度輕微者，其認知功能也尚未出現損害[25]。

視網膜血管病變確與認知功能下降有關，其作為認知障礙的生物學標志物具有良好的前景，但目前的研究多為橫斷面研究，且往往僅控制了有限的混雜因素，不同研究對這些危險因素的研究結果也并不一致。鑒于視網膜血管病變的種類多樣，其與MCI不同認知域的相關性有賴于更多大型的人群隊列研究及更為細致的亞組分析進一步明確。

2.視網膜血管改變與VD

一項關于腦微出血、視網膜血管改變及認知功能的橫斷面研究結果顯示，腦微出血是視網膜血管病變及VD的危險因素，且當患者同時存在腦微出血及視網膜血管病變時，較對照組會更多地出現認知功能下降，主要損傷患者的處理速度及執行功能[26]。美國的成人思維研究探討了視網膜動脈或靜脈阻塞(RAVO)與VD的關系，在經過8.7年的長期隨訪后發現，伴有RAVO的載脂蛋白Eε4(ApoEε4)攜帶者發生VD的風險增加了4倍，校正其他血管危險因素后，發生VD的風險仍增加3倍[27]。鹿特丹研究共納入了5 553例社區老年人群，隨訪11.6年后發現，655例進展為癡呆，其中73例為VD，而視網膜靜脈直徑的增寬則與VD的的發生顯著相關[28]。Trex1基因突變可以引起以視網膜血管病變、腦白質損傷、中風等表現同時存在的臨床綜合征，稱為視網膜血管病變伴腦白質營養不良(RVCL)，這也佐證了視網膜血管病與腦血管病之間的相關性[29]?？梢娨暰W膜血管更多地是作為一個“窗口”反映腦血管的變化情況，導致VD的主要因素仍是腦血管相關的危險因素及其本身的病變。

3.視網膜血管改變與阿爾茨海默病

AD是一種以進行性的認知和行為障礙為特征的神經退行性疾病，AD的主要臨床特征是細胞外淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊和由磷酸化tau蛋白(pTau)組成的細胞內神經纖維纏結沉積，以及頭顱MRI影像上顳葉內側和海馬的萎縮[30]。AD作為一種多因素疾病，其發病機制可能與多種危險因素有關。研究表明，多種血管危險因素如高血壓、糖尿病、肥胖等也與AD的發生有關[31]。淀粉樣蛋白沉積既是AD的典型病理學表現，也是血管炎的病理學表現之一。當淀粉樣蛋白沉積在顱內血管時，會大大增加腦微出血及顱內出血的風險[32]。大量動物實驗證實，AD和VD具有血腦屏障破壞、內皮功能障礙、氧化應激增強等共同的損傷通路[33-35]，這些證據均表明視網膜血管改變可能也與AD有關。研究發現，與年齡匹配的對照組相比，AD患者的視網膜血管更細小、更彎曲[36]。新近研究發現，AD患者的視網膜微血管中有大量的周細胞缺失和顯著的Aβ沉積[37]。Cheung等[38]比較了136例AD患者和290例年齡、性別及種族匹配的對照人群后發現，視網膜小靜脈直徑變窄以及小動脈和小靜脈的分型維數值減低均可使患AD的風險增加。Williams等[39]在校正了各種混雜因素后，也證明了視網膜小靜脈的分型維數值越低越易患AD，但卻未能觀察到視網膜血管直徑與AD的相關性。另有一些研究顯示，隨著AD的發展，患者的微血管密度有降低趨勢[40]，這也與AD患者OCTA成像中的表現一致[41]，提示OCTA可為AD提供多種可能的診斷標志物。AD患者中視網膜血管改變的形式多種多樣，且對于AD的早期識別、診斷、預后的評估具有一定的價值，但尚無統一觀點，需要更多的研究明確其相關性并建立有效的診斷、預測模型。

四、小結

雖然目前視網膜血管改變與不同類型認知障礙間具體關系的研究結果仍存在差異，但二者間的相關性卻是肯定存在的。血管因素也參與了AD的病理生理機制，這使對視網膜血管改變影響認知功能的進一步研究更具有意義。視網膜血管改變可能成為診斷及評估認知障礙良好的新型生物學標志物，其檢測途徑的便捷性也有利于繼續進行大樣本隊列研究的驗證。