血管源性腦白質高信號與血管性認知障礙

費貝妮 丁晶 汪昕

血管源性腦白質高信號(WMH)在老年人群中的神經影像學檢查中常見，是認知障礙乃至癡呆的重要危險因素之一。本文對血管源性WMH的定義、流行病學、病理學特征、影像學特點及與認知障礙的關系進行綜述，以供臨床參考。

一、血管源性腦白質高信號的定義與流行病學

血管源性WMH為腦小血管病(CSVD)的影像學特征之一。根據STRIVE標準[1]，CSVD的神經影像學標志物包括新發皮層下小梗死、推測為血管起源的腔隙、推測為血管起源的白質高信號、血管周圍間隙和腦微出血[2]。WMH是白質脫髓鞘的影像學表現，可由多種病因引起。而血管源性WMH特別指由血管疾病引起的白質病變，不包括神經免疫、神經感染、代謝或中毒導致的白質損傷，如多發性硬化癥、急性播散性腦脊髓炎、白質營養不良或韋尼克氏腦病等。血管源性WMH在磁共振成像(MRI)上白質區可見高信號區域，在計算機斷層掃描(CT)上在白質區可見低密度區域。

血管源性WMH在老年人群中很常見。WMH的發生率在55歲前很低，在一項中位年齡為57歲的社區人群調查中僅為5.3%[3]，但在61歲之后隨年齡增長而急劇上升，在61～70歲人群中為63.8%，在71～80歲人群中為83%，而在81歲以上人群中可高達95%[4-5]。有研究根據不同腦區部位對WMH進行分類，發現深層和皮層下WMH的患病率為20%～67%，腦室周圍WMH的患病率為15%～94%[6-7]。

二、血管源性腦白質高信號的病理學特征

血管源性WMH的發病機制目前尚不明確，可能涉及多種因素，如血腦屏障滲漏、慢性低灌注、淀粉樣蛋白清除障礙、軸突損傷或鐵沉積等。Zhang等[8]在77例CSVD患者和39例健康對照者中研究了血腦屏障滲漏、WMH體積和認知功能之間的關系，結果發現CSVD患者的血腦屏障滲漏體積越大，滲漏速率越低，則WMH體積越大，而在對照組中則沒有觀察到這種現象。Osborn等[9]檢測了148例平均年齡(72±6)歲老年人的腦脊液β-淀粉樣蛋白42(Aβ42)、高磷酸化tau蛋白、總tau蛋白和神經原纖維素(NFL)。發現Aβ42(β=-0.001,P=0.007)和NFL(β=0.0003,P=0.010)濃度與WMH體積相關。Scott等[10]建立了一種線性混合效應模型評估了認知正常的老年人群基線腦脊液Aβ42、高血壓、年齡及其相互作用，結果顯示，隨著時間推移，淀粉樣蛋白負荷增高與WMH負荷增加相關，且高血壓患者表現出淀粉樣蛋白負荷和WMH負荷之間更強的相關性。Hernand等[11]調查了平均年齡為72.7歲的676例社區人群的認知功能和多模態頭顱MRI，發現鐵沉積總體積與一般認知功能呈顯著負相關(標準化β=-0.17,P<0.01)，與WMH體積呈顯著正相關(標準化β=0.13,P=0.03)。

三、血管源性腦白質高信號的影像學進展

根據2016年美國心臟協會(AHA)及美國卒中協會(ASA)共同發表的聲明[12]，血管源性WMH的影像學表現為白質區(腦室周圍或皮層下)大小各異的信號異常灶，如T2-FLAIR上高信號或CT上低密度影，與腦脊液不同。皮質下灰質或腦干的病變不包括在其中。因此T1、T2及T2-FLAIR序列最常被用于對WMH進行分析。目前存在多種自動或半自動計算WMH體積的工具或算法。早在2001年，Bokde等[13]基于解剖標志應用模板對腦白質高信號進行自動分割，在10例受試者頭顱MRI應用中與人工相比存在1.4%～5.2%的相對誤差。隨著人工智能等計算機技術的發展，已經有多種基于體素的計算機分析方案[14-16]。Ribaldi等[17]比較了多種自動化WMH分割算法(包括分割工具算法、生長算法和預測算法)，并與人工分割進行對比，其體積差中值(ml)分別為-0.22[四分位間距(IQR)=0.50]、-0.12(IQR=0.57)、-0.09(IQR=0.53)，空間精度(Dice系數)分別為0.29(IQR=0.31)、0.33(IQR=0.26)和0.41(IQR=0.23)。

隨著影像學技術的發展，除了使用傳統MRI外，彌散磁共振成像可進一步顯示WMH的白質微結構完整性損害，如彌散張量成像(DTI)、神經突起方向離散度與密度成像(NODDI)、擴散峰度成像(DKI)等。Jiaerken等[18]應用DTI觀察WMH的微觀結構的動態變化，在對40例受試者長達2年的隨訪中發現，擴大的WMH的FA值高于恒定的WMH。Fu等[19]應用NODDI研究輕度認知障礙(MCI)和阿爾茨海默病(AD)患者白質的顯微結構改變，發現與對照組相比，MCI組和AD組的NDI、ODI值顯著降低，Viso值顯著升高，并提出NODDI對AD的診斷優于DTI。Wang等[20]應用高角分辨率擴散成像(HARDI)比較了26例可能的AD患者和16例正常對照老年人的腦白質連接特征，發現AD組的全局效率和局部效率均顯著降低，但聚類系數和平均最短路徑長度均有所增加，且AD患者的多個局部皮層和皮層下區域，如顳葉、海馬和丘腦的連接較弱。Konieczny等[21]通過對54例散發SVD患者進行磁共振檢查，比較了多種彌散磁共振模型的指標對WMH的微觀結構改變和認知功能的相關性，發現DKI和NODDI的影像學指標與認知障礙(執行功能)有更好的相關性，DTI和DKI指標在檢測短期疾病進展方面表現最佳。DTI和DKI指標的重復性更好，而NODDI模型的指標的重復性不佳。

四、血管源性腦白質高信號與血管性認知障礙

血管源性WMH與血管性認知障礙(VCI)的相關性已被多項研究證實。Hu等[22]的Meta分析納入36項前瞻性研究共19 040例受試者，發現WMH患者認知障礙和全因癡呆的風險增加了14%。WMH還使AD發生風險增加了25%、血管性癡呆風險增加了73%。同時，血管源性WMH對特定認知域的影響更大，如記憶、注意力、執行功能等。Kynast等[23]調查了849例21～79歲的社區人群，發現與健康對照組相比，輕中度WMH患者的整體認知功能下降，而重度WMH患者表現出社會認知、注意力和記憶力顯著下降。一項納入了12項AD橫斷面研究和10項MCI研究(9項橫斷面研究，1項縱向研究)的Meta分析結果顯示，WMH體積與整體認知的相關性在MCI[相關系數(r)=-0.25， 95%CI-0.36～-0.14]中顯著強于AD(r=-0.11， 95%CI-0.14～-0.08),P< 0.05)；在AD和MCI兩組中，注意力、執行功能(r=-0.26，95%CI-0.36～-0.15)和處理速度(r=-0.21，95%CI-0.35～-0.12)最為顯著[24]。

位于不同腦區的WMH分布與相應的認知域下降存在關聯。一項通過智能算法分割不同腦區WMH的研究發現，放射冠、內囊前肢、扣帶回與執行功能相關，放射冠、內囊前肢、丘腦輻射與注意力相關[25]。Zeng等[26]對321例社區人群行MRI檢查，并對認知功能進行多維度評估，發現WMH的嚴重程度與工作和情景記憶的表現具有顯著負相關性，小腦上腳和左丘腦后輻射的低各向異性(FA值)主要與情景記憶有關，小腦中腳與工作記憶有關。一項調查了561例45～75歲人群的研究發現，記憶和執行功能與整體WMH負荷顯著相關。在腦區分區上，較低的執行表現主要與額葉區較高的深度WMH負荷有關，與枕葉區、頂葉區和顳葉區也具有較低程度的負相關。較差的情景記憶表現與額葉和枕葉深區較高的WMH負擔相關[27]。Lampe等[28]認為，WMH病變部位影響患者的認知和行為:位于額腦室附近的額葉WMH主要影響執行功能，側腦室后角附近的頂葉-顳葉WMH影響記憶功能，而位于深部白質的WMH影響運動速度。

血管源性WMH與認知功能障礙相關的原因尚不清楚。一種可能是WMH促進皮質萎縮，進而影響認知。Rizvi等[29]研究了519例老年人大腦皮質厚度在WMH和認知之間的作用，發現整體皮層厚度和內側顳葉厚度介導了WMH體積與整體認知和記憶功能的相關性。Mayer等[30]測量了930例45～74歲社區人群(中位年齡64歲)的T1加權圖像上的皮層厚度和FLAIR圖像上的WMH分割，發現WMH與皮層厚度的減少有關(P=0.009)，且這種關聯僅在腦室周圍WMH中發現(P=0.001)。

五、VCI的干預

與大多數其他認知障礙類似，血管源性WMH導致VCI的全面管理強調對患者和照料者的教育、咨詢和支持以及家庭安全教育和護理。對于非藥物干預，2016年的一項隨機對照試驗(RCT)研究表明，每周3次有氧運動對輕度VCI患者的認知功能有好處，與常規護理加教育組相比，有氧運動訓練組的認知評估成績有顯著改善，盡管在長期隨訪中這種好處有所減少[31]。地中海飲食預防研究(PREDIMED)[32]納入447例健康志愿者進行營養干預試驗，證明了在老年人群中，補充橄欖油或堅果的地中海飲食與改善認知功能有關。芬蘭的FINGER研究[33]調查了多領域干預(飲食、鍛煉、認知訓練、血管風險監測)對認知功能的影響，經過2年隨訪發現，干預組認知功能評分高于對照組，論證多領域干預可以改善或維持普通人群中高危老年人的認知功能。

2016 AHA/ASA聲明[12]建議對于年齡范圍內WMH過高的患者(包括開始融合或融合WMH的患者)建議評估常見的血管危險因素，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙和運動。在PROGRESS試驗[34]中，積極降壓組的卒中復發率和癡呆的風險分別減低了34%和45%。但也有研究表明降低血壓對認知功能并無影響，Pearce等[35]的研究發現近期發生腔隙性腦卒中的年輕患者，短期雙抗血小板治療或降低血壓對其認知功能沒有影響。Blum等[36]調查了65歲以上的CSVD患者，發現是否降低收縮壓至130mmHg以下對認知功能的影響無差異，但在WMH負擔較高的人群中，較低的收縮壓目標對血管結局更有利。一項納入178例老年糖尿病患者的橫斷面研究發現，糖化白蛋白/糖化血紅蛋白比值升高與WMH體積獨立相關，可導致老年糖尿病患者認知功能和生活自理能力下降[37]。

乙酰膽堿酯酶抑制劑被認為通過增加突觸間隙乙酰膽堿的可用性來改善AD患者的認知功能。然而在臨床試驗中，乙酰膽堿酯酶抑制劑對VCI的效果并不一致。一項納入7項研究的Meta分析結果顯示，乙酰膽堿酯酶抑制劑維持了卒中后認知障礙和血管性癡呆患者改善認知功能的穩定模式，且不增加不良反應風險[38]。此外，乙酰膽堿酯酶抑制劑對血管性癡呆患者的整體功能沒有明顯的好處。一項多中心RCT研究發現，與安慰劑組相比，多奈哌齊對認知功能有顯著改善，但整體功能沒有改善[39]。因此，乙酰膽堿酯酶抑制劑尚未被美國食品和藥品監督管理局(FDA)批準用于治療VCI。其他藥物如西洛他唑[40]、愛維治[41]、尼莫地平[42]和美金剛[43]的益處尚不清楚。

綜上所述，血管源性WMH是老年人群中常見的影像學表現，也是導致認知障礙的重要原因之一。目前對VCI尚無療效明確的藥物治療，因此對其的早期識別尤為重要。