散發型線粒體糖尿病一例

胡雅琴 宋薇 程宗佑

患者，男，43歲，因“腹脹納差2天，間斷抽搐4小時”于2017年11月3日入院?；颊哂刑悄虿〔∈?2年，長期使用胰島素降糖(每日使用諾和靈30 R 1～2次，每日總劑量10～20 U)，血糖控制情況不詳?；颊?天前無明顯誘因下出現腹脹、納差，未調整胰島素劑量。入院前一天晚上12點左右患者突發四肢抽搐，為強直性痙攣，持續2分鐘左右，伴神志不清，無口吐白沫、雙眼上翻及大小便失禁。自行停止約15分鐘后再次抽搐，至當地醫院查末梢血糖2.5 mmol/L，予葡萄糖及安定靜推后好轉，后由120轉運至我院?；颊?017年4月有類似抽搐情況發作史，至當地醫院就診考慮低血糖(末梢血糖2.2 mmol/L),予靜脈推注葡萄糖治療后好轉。追問病史，患者近10年有明顯聽力下降，平時性格較淡漠，偶有頭痛發作。否認藥物、毒物、重金屬接觸史。否認傳染病史、疫水疫區接觸史、外傷輸血史?；颊吒赣H已故(原因不詳)，母親及其余7名兄弟姊妹均體健，無糖尿病及類似疾病家族史。入院體格檢查：T 36 ℃，P 80次/分，R 18次/分，Bp 130/74 mmHg。身高155 cm，體質量42 kg，BMI 17.5 kg/m2。慢性面容，心、肺檢查無異常，腹部稍膨隆，腸鳴音減弱，2次/分，無壓痛及反跳痛。雙下肢輕度凹陷性水腫。神經系統體格檢查：神志清楚，神情呆滯，反應遲鈍，對答尚切題。失寫、失算，時間、地點、人物定向欠佳，計算力、短時記憶力減退。雙耳聽力減退，伸舌居中，四肢肌力Ⅳ級，肌張力正常，共濟檢查不配合，深淺感覺檢查及四肢腱反射(++)，病理征(-)。實驗室檢查結果：入院時末梢血糖6.5 mmol/L；血常規：血紅蛋白87 g/L(130～175 g/L，括號內為正常參考值范圍，以下相同)；尿常規：尿糖(+)，酮體(-)，蛋白(+)；空腹血糖9.7 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)；腎功能：肌酐188 μmol/L(57～111 μmol/L)，血尿素氮14.98 mmol/L(3.60～9.50 mmol/L)，血尿酸483 μmol/L(208～428 μmol/L)；肌酸激酶362 IU/L(50～310 IU/L)；B型腦鈉肽前體1 029 pg/ml(0～150 pg/ml)。肝功能、電解質、甲狀腺功能未見明顯異常。腹部超聲檢查示：雙腎實質回聲增強。心臟超聲檢查示：左心室壁增厚(室間隔厚13 mm，左室后壁厚12 mm)，二尖瓣少量反流，左心室舒張功能下降。心電圖示：竇性心律，輕度ST段壓低。胸部CT檢查結果未見明顯異常。頭顱MRI檢查示：腦內多發腔梗(雙側側腦室旁、半卵圓中心見少量斑點狀長T1長T2信號影)，腦萎縮。腦電圖示：左額可疑棘-慢綜合波。糖尿病相關檢查：糖化血紅蛋白5.9%(4.0%～6.0%)，果糖胺2.11 mmol/L(1.10～2.14 mmol/L)，糖尿病相關抗體檢查均陰性。眼底照相未見視網膜色素變性，肌電圖檢查提示周圍神經源性損害。C肽釋放試驗：空腹C肽1.9 ng/ml(1.1～4.4 ng/ml)，餐后2h C肽1.61 ng/ml。電測聽檢查提示雙側高頻神經性耳聾。血乳酸檢測：靜息狀態4.8 mmol/L(0.5～2.2 mmol/L)，活動后乳酸為8.5 mmol/L。本例患者為中年男性，曾診斷為2型糖尿病，結合患者存在聽力減退、血肌酸激酶升高、高乳酸血癥，基因檢測結果提示存在m.3243 A>G基因突變，線粒體糖尿病診斷明確。

討 論

線粒體糖尿病又稱母系遺傳的糖尿病伴耳聾(MIDD)，是一類較少見的單基因糖尿病，由線粒體DNA發生缺失或突變、線粒體結構或功能異常導致，臨床多伴神經性耳聾。本例患者以糖尿病、聽力下降、反復抽搐發作為特征，基因檢測發現線粒體基因(mtDNA)中的點突變(3243A>G)而確診。追蹤其家系，患者母親及7名兄弟姊妹均未出現血糖升高、聽力下降等臨床表現，且在對患者母親進行基因檢測時未發現線粒體基因突變，因此考慮該患者為散發型。2018年基于中國人群的一項Meta分析共納入276例MIDD患者，其中母系遺傳占98%，另2%為散發型[1]。另一項針對上海及江浙地區的人群研究也發現少數患者為散發型，其具體原因目前尚不明確，可能與環境導致體細胞基因突變有關[2]。

目前國內外已報道的相關線粒體基因突變位點已達數十種，其中m.3243A>G突變引起的線粒體糖尿病約占線粒體糖尿病總數的85%[3]。由于傳遞給子代的細胞質主要來源于母體，因此本病屬于母系遺傳病。部分子代中由于mtDNA突變比例始終低于發病閾值，在其一生中將不表現出線粒體糖尿病的臨床特征，這就是卵母細胞的遺傳瓶頸理論[4]。此外，線粒體疾病多表現為多系統疾病，常見累及高需能的組織和器官，如肌肉組織、神經系統、心臟、內分泌腺體等。因此，線粒體疾病臨床表現多樣，極易在起病初期誤診漏診。

有數據顯示，青年糖尿病患者中約有1%為MIDD[5]。本例患者31歲起病，BMI 17.5 kg/m2，符合MIDD臨床特點。mtDNA突變導致糖尿病的機制目前尚未完全闡明，一方面，突變導致氧化磷酸化障礙、ATP合成下降，進而導致胰島素分泌減少[6]；另一方面，突變的線粒體內氧自由基和超氧化物歧化酶增多，導致胰島細胞凋亡。但近年也有研究認為，胰島β細胞的胰島素分泌和線粒體功能相互獨立[7]。治療方面，大部分患者在診斷2年后即需使用胰島素。需要注意的是，二甲雙胍的作用機制之一是抑制線粒體呼吸鏈復合體[8]，在線粒體糖尿病患者中使用二甲雙胍可能進一步惡化線粒體功能，甚至可能導致乳酸酸中毒[9]。因患者曾多次出現低血糖誘發的癲癇發作，治療過程中，我們將血糖控制目標適當放寬，患者住院期間空腹血糖控制在7～9 mmol/L，餐后2 h血糖控制在10～13 mmol/L?；颊咴谧≡浩陂g及出院后隨訪期間未再出現過低血糖。

感音神經性耳聾是MIDD的特征性臨床表現之一，往往也是臨床醫生診斷的切入點。約有70%的MIDD患者合并聽力減退，多表現為雙側高頻感音性耳聾。該患者有聽力進行性減退史10年，入院后完善電測聽結果提示雙側高頻神經性耳聾。針對MIDD患者聽力損傷，目前主要的治療手段為人工耳蝸植入[10]。

胃腸功能障礙是線粒體病的常見表現，但在臨床上卻容易忽視。既往研究報道線粒體病患者的胃腸道癥狀僅占約15%[11]。其常見癥狀包括吞咽困難、腹痛、腹脹及便秘等，常表現為慢性起病、呈發作性加重，嚴重時可出現假性腸梗阻。目前針對線粒體疾病引起的胃腸功能障礙尚無特殊治療方法，既往臨床經驗發現使用莫沙必利、紅霉素、雙歧桿菌、奧曲肽、新斯的明、輔酶Q10等藥物可能有效。該患者有反復腹脹、納差、便秘病史，2018年住院期間有腸梗阻發作，腹部立位X線檢查提示腸管擴張積氣，予石蠟油口服、莫沙必利增加胃腸動力后癥狀自行緩解。

m.3243A>G最初在線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作(MELAS)綜合征中被發現。MELAS綜合征是由Pavlakis于1984年首先報道的[12]，可由線粒體DNA或核DNA突變導致。MELAS發病年齡多在10～40歲之間，其核心癥狀為高乳酸血癥和卒中樣發作。一般患者早期生長發育正常，之后出現生長發育遲緩，主要癥狀包括偏頭痛樣表現、認知障礙、癲癇、語言障礙等[13]。輔助檢查可表現為血或腦脊液乳酸水平增高、肌酶正?；蜉p度增高。腦電圖檢查可見全腦性腦電失律，也可有局灶性異常放電。頭顱MRI檢查在MELAS綜合征中有特殊表現，基底節區可見鈣化灶，腦內可見多發長T1和長T2信號，以皮質下白質受累為主[14]。本例患者以抽搐起病，查血乳酸水平升高，肌電圖提示周圍神經源性損害，腦電圖提示左額可疑棘-慢綜合波，頭顱MRI提示腦內多發腔梗，腦萎縮，結合基因檢查結果，符合MELAS綜合征的診斷標準。治療方面應重視綜合管理，保持能量均衡，防止能量代謝危象的發生。盡量避免精神刺激、過度勞累、熬夜、感染導致的能量消耗增加[15]。藥物治療是否有效尚缺乏足夠的循證醫學證據。目前MELAS綜合征的大部分藥物治療都是針對修飾線粒體呼吸鏈的，如輔酶Q10、艾地苯醌等，可使血乳酸水平下降，并能改善患者的肌力和活動耐量。針對本例患者，我們建議其長期使用輔酶Q10，并規律監測血糖，盡量避免低血糖誘發的癲癇發作。

MIDD患者還易并發心臟及腎臟損害。有研究表明，線粒體功能障礙是心肌肥厚的重要機制。MIDD患者可在無缺血性心臟病的情況下發生心肌梗死、心力衰竭，這可能與心肌細胞ATP合成減少相關。在腎臟方面，大量研究證實，線粒體在糖尿病腎病(DN)中發揮重要作用。腎小球足細胞是DN進展的關鍵，而線粒體功能障礙在DN足細胞損傷中發揮重要作用[16]。MIDD患者較2型糖尿病患者更易于發生終末期腎病，部分患者在起病初就可能出現蛋白尿及腎小球濾過率的下降。該患者尿蛋白(+)，估算的腎小球濾過率(eGFR)26.65 ml/min，超聲檢查提示左心室壁增厚，雙腎實質回聲增強，可見心臟及腎臟均有受累。治療過程中應注意動態監測患者心功能及腎功能，盡量避免使用腎毒性藥物。

綜上所述，MIDD臨床表現多樣、癥狀反復發作，患者常就診于多個科室，誤診率高。鑒于上述疾病特點，臨床上如遇到年輕起病、體型消瘦，尤其是伴有聽力減退及多系統累及的糖尿病患者，我們應有所警惕，盡早行基因檢測。一旦診斷明確為MIDD，應加強健康宣教，不應嚴格控制飲食，避免劇烈運動。降糖藥物方面應避免使用二甲雙胍并盡早使用胰島素治療。當患者線粒體疾病累及多個系統時，應注重多學科聯合診治，以求最大程度地改善患者的遠期預后。