重組人白介素-11 致1 例毛細血管滲漏綜合征的分析*

王 蕾，黃雙佳，符一嵐，劉小林**，丁年羊，燕 丹，魏 青

1 江蘇省腫瘤醫院/江蘇省腫瘤防治研究所/南京醫科大學附屬腫瘤醫院 藥學部，南京 210008；2 湖南省腫瘤醫院/中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院 藥學部，長沙 410013

化療致血小板減少癥是臨床常見的藥物劑量限制性毒性，有可能導致藥物劑量降低或延遲化療，甚至終止化療[1]。重組人白介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）是應用基因重組技術生產的一種促血小板生長因子，可提高血小板數量，被廣泛用于化療后血小板減少癥的預防、治療。rhIL-11 不良反應為輕、中度，且停藥后迅速消退[2]?，F就一宮頸癌患者使用rhIL-11 致毛細血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome，CLS）的病例進行分析，為臨床如何對該類患者進行藥學服務提供參考。

1 病例摘要

患者，女，59 歲，身高152 cm，體重46 kg，體表面積：1.39 m2,PS 評分0 分，患者因“陰道不規則流血7 月”入院。人乳頭瘤病毒（HPV）16 陽性，宮頸活檢示：CINⅢ級累腺?；颊哂?019 年12 月4 日行廣泛子宮切除術，術后診斷：宮頸中分化鱗癌ⅡA1 期。具有復發高危因素1/16 淋巴結轉移，于2019 年12月23 日～2020 年2 月1 日行TP（多西他賽110 mg d1+奧沙利鉑180 mg d2）方案3 周期。既往無藥物及食物過敏史。

患者于2020 年2 月21 日入院，BP 128/81mmHg，ALB 49 g·L-1，PLT 64×109/L，Ccr 72.14 mL·min-1，于2 月22～25 日給予rhIL-11 1.5 mg ih qd，總補液量1200 mL·d-1，輸注速度每分鐘40～60 滴。該日15:35自訴胸悶，下肢水腫，體重增加4 kg。查體：HR 85次/分，RR 21 次/分，血壓下降（最低為84/56 mmHg），SpO293%，雙側下肢凹陷性水腫，雙肺呼吸音粗。下肢血管靜脈造影未見異常，胸片示雙側少量胸水。PLT 51×109/L，ALB 29.5 g·L-1。

醫生考慮下肢水腫為低蛋白血癥所致。臨床藥師分析癥狀可能為rhIL-11 引起的CLS，與醫生討論[2，3]，建議停用rhIL-11，換用重組人血小板生成素（rhTPO）300 U·kg-1·d-1ih qd，直至PLT≥100×109/L，同時給予羥乙基淀粉130（HES 130）500 mL ivgtt qd，維持有效循環血量，地塞米松5 mg iv qd 改善毛細血管通透性，監護下補液，間斷性給予呋噻米10 mg iv 利尿，尿量保持在1000～2000 mL·d-1，臨床采納。不久，患者胸悶完全緩解，水腫消退，生命體征平穩，各體檢指標漸趨正常。

2 分析與討論

CLS 是由不同原因引起的,以低血壓、低蛋白血癥和全身水腫為主要表現的臨床綜合征[3]。其發作分為滲漏期和恢復期；滲漏期毛細血管通透性增加，大量血漿外滲引起廣泛水腫；恢復期毛細血管通透性恢復正常,大分子物質回滲，水腫逐漸消退。

2.1 患者出現的癥狀與rhIL-11 之間的關聯性評價

2.1.1 時間關聯性評價患者連續使用rhIL-11 四天后，出現下肢水腫、血壓下降、低蛋白血癥等癥狀，用藥與副反應的發生有合理的時間順序。

2.1.2 該反應與已知的不良反應相符rhIL-11 說明書中不良反應提及：使用期間應注意毛細血管滲漏綜合征的監測，如體重增加、浮腫等。Wang KF 等[4]報道，兩名患者使用rhIL-11 引起CLS。故本例rhIL-11 引起CLS 具有文獻循證支持?；颊咄Ｋ幒?，繼續使用其他藥物未出現相關癥狀加重。

2.1.3 排除其它因素患者行下肢血管靜脈造影排除靜脈血栓?；颊呤褂玫亩辔魉惪梢痼w液潴留，常見于化療后，該患者本次入院后尚未化療，可排除多西他賽引起的水腫?；颊咝?、肝、腎功能均正常，輸液量及滴注速度均在正常范圍，同時患者使用的其他藥物未見有類似的不良反應，故無涉排除。

2.1.4 評價結果患者所出現的上述癥狀與rhIL-11 的關聯性評價為很可能相關，依據常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0 版分級標準評為Ⅱ級。

2.2 rhIL-11 引起CLS 的臨床對策

2.2.1 祛除誘因臨床藥師分析患者的癥狀可能為rhIL-11 引起的CLS，即建議醫生停用rhIL-11。

2.2.2 液體復蘇CLS 滲漏期全身毛細血管通透性增加，組織器官灌注不足，及時的補液治療有利于維持機體的有效循環血量。滲漏期給予晶體液更容易滲漏到組織間，難以維持血容量，因此一般不作為首選。白蛋白（ALB）的分子質量僅66×103，CLS 時也能滲漏到組織間隙，使組織間隙膠體滲透濃度增高，導致更多的水分積聚在組織間，維持血容量的效果欠佳，因此CLS 擴容時要少用ALB[5]。羥乙基淀粉（HES）是一類帶有羥乙基基團的支鏈淀粉，HES分子質量為100～200 ku。中分子量HES 如HES 130可減少血管通透性，抑制內皮細胞對血漿白蛋白的胞吞作用，保持血漿容積，使組織內滲透壓不致升高，血管源性水腫程度減輕，故目前臨床上將其作為CLS 治療的首選液體[6]。經過充分的液體復蘇后仍然存在著組織低灌注或面對致命性低血壓，此時應考慮使用去甲腎上腺素等血管活性藥物維持血壓達到一定水平，使血壓的初始目標達到平均動脈壓（MAP）65 mmHg[7]。HES 130 相對分子質量為130×103，較白蛋白分子質量大，在CLS 時不易滲漏到組織間隙，HES 130 輸注后能夠維持相同容量的循環血容量至少達6 h[8]。另外，其在組織氧供、器官灌注、內皮細胞活性、炎性反應及毛細血管滲漏等方面都具有正性作用[9]。

2.2.3 改善毛細血管通透性Kinoshita Y 等[10]報道，血管內皮生長因子（VEGF）與CLS 發生有關，VEGF 通過與受體結合后激活磷脂酶C，產生二酰甘油信號分子，誘發鈣離子跨細胞膜內流，改變細胞骨架，使細胞間隙增寬，導致毛細血管通透性增高。Tewari KS 等[11]報道，侵潤性宮頸癌患者VEGF呈現高表達狀態，同時HPV 刺激VEGF 高表達。本例患者為HPV 陽性侵潤性宮頸，VEGF 高表達。杜海鵬等[12]報道，使用小劑量糖皮質激素可減少毛細血管通透性，減輕滲漏作用，治療組血清中的VEGF水平明顯低于對照組?；颊呤褂玫牡厝姿傻膭┝繛? mg，可避免大劑量誘發的高血糖和相關的免疫抑制。

2.2.4 利尿CLS 恢復期組織間液回流入血管內，很容易發生急性肺水腫，適當利尿可以減輕肺水腫程度。本例患者癥狀穩定后間斷給予呋噻米利尿，未出現肺水腫。

2.3 個體化藥學監護

2.3.1 rhIL-11 引起CLS 不良反應評價臨床藥師查詢rhIL-11 可能引起的不良反應，密切關注患者用藥前后血壓、體重、白蛋白水平等的變化，及時發現rhIL-11 引起的CLS，建議醫生及時停用rhIL-11。

2.3.2 治療CLS 時的療效評價CLS 滲漏期保證重要臟器灌流，在密切監護下補液，臨床藥師關注患者臨床癥狀的改善，監測體重、尿量、血壓、血氧飽和度、組織水腫，評價治療療效。在恢復期，需警惕大量液體回滲引起的肺水腫及心功能改變，臨床藥師監測患者的生命體征，限制液體攝入，輔以呋塞米利尿，未出現肺水腫。

2.3.3 臨床藥師監護藥品不良反應①腎功能：HES 130 可致急性腎功能衰竭，每日復查腎功能，無異常；②出血：HES 130 可降低凝血因子Ⅲ水平，隔日凝血功能監測，無異常；③電解質：呋塞米與地塞米松均可引起低血鉀，每日復查電解質，無異常。

3 小 結

本例宮頸癌患者，使用rhIL-11 出現下肢水腫、低血壓、低蛋白血癥等臨床癥狀，臨床藥師根據藥物不良反應因果關系評價為rhIL-11 引起的CLS，建議停用rhIL-11，換用rhTPO，給予地塞米松與HES 130 治療CLS，臨床醫師采納。經過干預，患者胸悶完全緩解，水腫消退，生命體征平穩。本病例提示，HPV 陽性宮頸癌使用多西他賽化療方案導致的血小板減少癥，給予rhIL-11 時需嚴密觀察患者情況，一旦出現水腫，醫務人員必須高度警惕，判斷是否是CLS，并給予積極處理。臨床藥師在診療實踐中需密切關注患者用藥前后癥狀體征、實驗室檢查指標的變化，對疑似藥物引起的不良反應及時判斷、篩查，協助醫師制定合理的用藥方案，盡量減少因為藥物不良反應導致的化療方案的更改，最大程度保障患者化療得以順利進行。