腹腔熱灌注化療在肝癌治療中的研究進展

陳觀源，陳小銘，李震東

（1.暨南大學附屬第一醫院 肝膽外科，廣東 廣州 510630；2.廣州達安臨床檢驗中心 病理科，廣東 廣州 510525）

中國是肝癌高發國家，根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）公布的2020年全球癌癥數據，我國肝癌新發病例410 038 例，死亡病例391 152 例，分別占全球45.27%和47.12%[1]。肝癌患者發病早期癥狀隱匿，病死率較高，發現時多已是中晚期，總體5年生存率不足15%[2]，中晚期肝癌患者常面臨著肝癌破裂出血、腹膜轉移及惡性腹腔積液等嚴重并發癥，同時接受外科手術切除難度比較大。常規的手術加靜脈化療難以抑制已種植于腹膜的腫瘤細胞，給預防肝癌術后腹膜內復發帶來挑戰。近些年國內興起的腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）技術，已有相當研究顯示其在防止腫瘤腹膜轉移，延長患者無腹膜復發生存時間上有明顯療效。遺憾的是，HIPEC的相關研究主要來源于胃腸惡性腫瘤領域，在肝癌方面的相關研究比較匱乏，且國內一些學者對HIPEC的了解停留在過去“高風險低效益的技術”階段。本文就HIPEC的技術優勢，國內外HIPEC在患者選擇、治療溫度、藥物種類與劑量等方面的差異，及HIPEC在肝癌方面的研究進展進行綜述。

1 HIPEC的概念及其優勢

1.1 HIPEC的概念

HIPEC是指通過精確的控溫設備將含有化療藥物的生理鹽水或葡萄糖液（后稱灌注液）預熱至特定溫度后，通過循環泵裝置和多根腹腔引流管將灌注液進行腹腔內循環灌注并維持一定時間。在此期間通過熱療、局部化療及熱化療增敏作用來殺傷術后脫落于腹膜內的腫瘤細胞，從而達到預防腫瘤細胞在腹膜內種植轉移的目的，以延長患者的無腹膜復發生存時間。

1.2 HIPEC的優勢

HIPEC將熱療和化療整合為一體，其相比腹腔化療或靜脈化療有額外的優勢，主要體現在以下幾個方面。（1）熱療的優勢：熱療起源可追溯到1866年德國醫師Busch[3]報道的1 例因丹毒發熱治愈自身晚期肉瘤的病例。HIPEC治療溫度一般在40～43 ℃，在高溫環境下，熱能量可直接導致腫瘤細胞凋亡。Cummings等[4]發現在43 ℃環境下持續30 min，大約60%腫瘤細胞就會發生凋亡。（2）局部化療的優勢：一方面，由于人體存在腹膜-血漿屏障，其厚度達90 μm，足以阻隔化療藥物中大分子物質進出[5]，因此HIPEC可將更多化療藥物較精確地釋放到腹腔內，同時在該屏障的作用下延緩藥物入血時間。2015 年Ansaloni等[6]分別用175 mg/m2紫杉醇和100 mg/m2順鉑進行HIPEC 90 min，檢測到紫杉醇的平均腹腔內濃度是血漿的1 200 多倍；在另一方面，相比腹腔化療，接受HIPEC治療的患者胃腸道反應更弱。2006年美國婦科腫瘤學組試驗（GOG-172 Trial）顯示，205 例患者中僅有42%的患者能完成6周期腹腔化療，剩余58%的患者中有8成完成不超過3周期，腹腔化療帶來的較差的生活質量會持續到治療停止后3～6周[7]。（3）熱療聯合化療產生協同抗腫瘤作用的優勢：在40～43 ℃時，大部分常見化療藥物可發生溫熱增敏效應[8]，使化療藥物滲透作用加強，可滲透到腫瘤組織下3～5 mm深度[9]。（4）局部沖洗的優勢：類似治療膿胸采用雙引流管循環沖洗膿腔的方式，HIPEC過程中持續循環的“沖洗-過濾-沖洗”的閉環作用，可以把手術后于腹腔中產生的血凝塊、壞死組織和部分脫落的腫瘤細胞過濾掉。（5）誘導機體增強免疫抗腫瘤作用：在熱的作用下，機體適度產生HSP 90為主的多種熱休克蛋白[10]，其可調節T淋巴細胞和NK細胞發揮抗腫瘤作用[11]。（6）高溫抑制腫瘤的轉移能力：43 ℃維持半小時能抑制肝癌細胞的上皮-間質轉化能力，抑制癌細胞轉移擴散[12]。

2 HIPEC在肝癌治療中的研究進展

2.1 國內外主要研究成果匯總

繼1980年Spratt等[13]應用HIPEC技術成功治療1例腹膜假性黏液瘤患者后，國際上陸續有HIPEC技術應用于各種癌癥的探索，如1989年日本Chiba大學Fujimoto等[14]關于胃癌腹膜復發伴惡性腹水的研究、1993年法國Lyon Sud醫院Salle等[15]關于FIGO III或IV期卵巢癌的研究、1999年荷蘭Kanker研究所Zoetmlder等[16]關于24例腹膜假黏液瘤和29例結直腸癌腹膜轉移患者的研究等。在過去幾十年間，HIPEC相關的研究主要來源于國際腹膜表面腫瘤協作組（PSOGI），且多數集中于胃腸癌、闌尾黏液癌和卵巢癌等腫瘤腹膜轉移的治療上，在肝癌方面的應用和研究比較匱乏，和肝癌導致腹膜轉移發生率不足20%也有一定關系[17]。近十余年隨著人們對HIPEC機制的理解以及肝癌破裂出血、腹膜轉移的研究加深，HIPEC在肝癌方面的應用與日俱增。近10年國內外發表的HIPEC用于治療原發性肝癌的主要研究約11篇，均沒有大型的多中心隨機對照研究。

2.2 國際研究成果

綜合國際上近10 年的研究，其特點總結如下。（1）多數是肝癌腹膜轉移手術后的相關研究，且相關患者PCI指數較高；（2）手術切除范圍大，大部分進行CCR 0～1切除后使用；（3）研究結果中患者的中位生存時間相對集中，可能與納入的患者基線及HIPEC前積極的手術治療方式有關；（4）HIPEC治療后相關并發癥生率較高。2014年美國Mount Sinai醫學中心Tabrizian等[18]對14 例肝癌腹膜轉移患者[平均PCI為（9.9±8.3）]進行完全腫瘤細胞減滅術（CCR 0～1）后，7例進行HIPEC治療，整體患者中位OS為35.6 個月，而CRS+HIPEC組患者中位OS為42.1 個月，30 d主要并發癥（Clavien-Dindo III～IV）為7.1%。2020年美國Luke’s West醫院Leigh等[19]回顧性分析2007—2017 年接受CRS和HIPEC的17 例肝膽胰惡性腫瘤腹膜轉移患者，其中肝癌9 例，膽管癌4 例，膽囊癌3 例，胰腺癌1 例，肝癌患者中位OS令人滿意（肝癌42個月，膽管癌19個月，膽囊癌8個月，胰腺癌15 個月），其3 年總生存率為59%，余8 例患者均為0。更好的中位OS來自2018年印度Saifee醫院Mehta團隊[20]的研究，研究分析來自PSOGI 10個中心21例接受CRS/HIPEC治療的肝癌腹膜轉移患者的生存數據，16例進行完全細胞減滅術，余5例行不完全切除（CCR 2～3），中位隨訪時間52.2個月，中位OS為46.7個月，預計3年OS和5年OS分別為88.9%和49.4%。HIPEC的療效多與CRS手術（CCR 0～1）相關，但人們常擔憂CRS/HIPEC可能會帶來嚴重的并發癥。2010 年德國Regensburg醫學中心Glockzin等[21]回顧了63例需行肝膽切除的腹膜轉移患者，并術后接受系統化療或HIPEC治療的并發癥情況，其中59 例（93.7%）達到了CCR 0～1 切除，中位住院時間為18 d，22例患者（35%）出現輕微并發癥，21例患者（33%）發生嚴重并發癥，以胰腺炎和腹腔膿腫多見，余20例患者未發生任何不適。2019年美國Nebraska醫療中心Foster等[22]將1 822例CRS/HIPEC手術與32 292例其他公認的高危腫瘤手術（肝右葉切除5 109 例，三段肝切除2 449 例，胰十二指腸切除16 793例，食管切除7 941例）的圍手術期和術后30 d并發癥發生情況進行對比，CRS/HIPEC的并發癥發生率更低（P＜0.001），中位住院時間更短（P＜0.001）。

2.3 國內研究成果

相比國際上的研究，近10年國內的主要研究特點總結如下。（1）HIPEC的使用不局限于聯合手術治療；（2）納入的肝癌腹膜轉移患者少，多為肝癌自發破裂出血患者；（3）文獻報道并發癥輕微，多數對癥治療后消失；（4）存在陰性研究。中國石油天然氣集團公司中心醫院的關鐵等[23]對比HIPEC和一般支持治療對81例TNM IIIa或IIIb期原發性肝癌患者的臨床療效，接受HIPEC治療的患者（n=42）總有效率高于一般支持治療，中位OS分別為17個月和3個月（P＜0.05），對腹水控制率分別為86%和50%。江漢大學附屬湖北省第三人民醫院的吳紫紅等[24]將86例原發性肝癌伴惡性積液患者隨機分組，治療組行HIPEC治療，對照組行緩慢腹腔灌注治療，治療組腹腔積液吸收總有效率高于對照組（93.0%vs76.7%，P＜0.05），兩組患者生活質量及6個月生存率（88.4%vs69.8%）、腫瘤標志物（CEA、AFP、CA125）、肝功能等指標均優于治療前，且治療組顯著優于對照組（P＜0.05）。武警后勤學院附屬醫院張云等[25]同樣探討了HIPEC對比腹腔化療的療效及安全性，觀察組予CRS+HIPEC治療（絲裂霉素C 30 mg，60～90 min），對照組予CRS+腹腔注射化療，觀察組中位OS為40.1個月，對照組為28.3個月（P＜0.01），兩組不良反應發生率分別為70%和60%（P＞0.05）。在肝癌自發破裂出血的研究中，2017年中山市人民醫院何坤等[26]對20例肝癌破裂出血患者手術后行HIPEC治療2次，1例患者無瘤生存51個月，3例存活3年以上無復發，6 例存活1 年以上無復發，9 例存活半年以上無復發；同時根據加速康復外科理念進行術后管理，術后1 d拔除胃管并進食，7 d拔除灌注引流管，患者只發生輕微惡心、嘔吐、乏力、腹脹、腹痛等不適。2020年廣東醫科大學何泳鑄等[27]研究肝癌破裂出血手術后HIPEC帶來的長期生存情況，53例肝癌破裂出血患者行右半肝切除、左半肝切除、肝癌切除手術后，33 例予HIPEC治療的患者，在6、12、18、24 個月無瘤生存率分別為75.75%、63.10%、57.10%、51.10%，優于未予HIPEC組的43.57%、35.00%、33.34%、31.69%；兩組6、12、18、24個月總生存率分別為81.80%、72.30%、60.70%、49.82%和55.00%、46.88%、34.70%、32.87%（P＜0.05）。然而，2020年廣東省人民醫院Ruan等[28]對57例肝癌自發破裂出血的研究得到截然相反的結果：HIPEC組患者的DFS稍高于非 HIPEC組患者（P=0.56），接受HIPEC的患者并發癥發生率高于未接受HIPEC的患者（50.0%vs11.1%，P=0.002），同時增加了患者約8 000美元的住院費用（P＜0.001）。

3 國內外HIPEC的差異

經數十年技術的變革，HIPEC從最初簡單的術后常溫或溫熱生理鹽水沖洗逐步進化到目前在較精確的控溫環境下循環灌洗的技術[29]。但當前國內外的醫療機構應用HIPEC的技術參數和治療方案差異較大，技術參數上的主要差異在于加熱和控溫方式，有微波加熱、恒溫水浴箱加熱、內生場加熱等方式。此外，在HIPEC治療方案上國內外存在很多分歧，主要表現在以下方面。（1）治療溫度：國外研究使用的溫度是40～43 ℃[30-31]，而國內多數使用的溫度是43 ℃。（2）化療藥物種類及劑量：國外常使用高劑量鉑類化療藥物單次灌注30～90 min[32]，而國內已發布的共識推薦根據敏感性和靜脈劑量來確定藥物種類和劑量，每次60～90 min[33]。（3）灌入容量體積：探討灌注入腹腔內的最佳液量的相關研究甚少，2020年米蘭國際研究所一項RCT研究顯示，在術中進行HIPEC（43 ℃，600 mL/min流速，60 min），高腹內壓組平均灌入5 694.44 mL生理鹽水，平均腹內壓為18.2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），但HIPEC過程中血流動力學參數、呼吸及術后并發癥上沒有明顯異常[34]。但國內外尚未發現有學者關注HIPEC過程中腹腔內灌注液充盈程度和療效的聯系，大多準備3 000～5 000 mL灌注液，實際灌注入腹腔液量沒有統一。（4）患者選擇：國外主要應用于胃腸癌、闌尾黏液癌和卵巢癌等腹膜種植轉移后。西班牙Fuenlabrada醫院一項多中心研究顯示，應用于PCI＜7的患者能得到最大獲益[35]。而《結直腸癌腹膜轉移腹腔預防與治療用藥中國專家共識（V 2019）》推薦HIPEC應用于PCI≤20的患者[36]。隨著對HIPEC技術研究的深入，國內已有學者將其應用拓展到預防腹膜轉移的發生上，如上海瑞金醫院朱正綱教授團隊[37]將HIPEC前瞻性應用于D2根治術后，并看到了明顯的療效，預防性HIPEC組3年DFS優于非HIPEC組（93%vs65%，P=0.0054），且腹膜復發率更低（3%vs23%，P＜0.05）。（5）還有一個是置管方式的差異：國內外置管數量和位置均沒有統一，有2～4條的置管方式（一進一出，一進兩出，兩進兩出等），同時管道在腹腔內的擺放位置也沒有統一。在臨床使用過程中發現，偶有出水管口被腹腔內大網膜、腸系膜、凝血塊等包裹造成堵塞，一進一出的方式更容易發生循環灌注中止。同時動物實驗表明，在一定的流速下，較多數量的進水管道可以使腹腔內熱量分布更均勻且損失更少，增加熱療效果[38]。但臨床上還需根據患者情況選擇置管數量。

4 未來展望

HIPEC的發展已有40余年，隨著臨床研究的深入，應用領域從胃腸逐步擴大到婦科，再到肝膽腫瘤方面，技術上也經歷了多次變遷。目前在胃腸及婦科惡性腫瘤腹膜轉移領域已有I級證據，將其應用于肝癌領域有一定的研究和理論依據，共性是治療這些惡性腫瘤導致的腹腔內微觀存在的腫瘤細胞。肝癌破裂出血和肝癌伴腹水患者在術中未發現肉眼可見的腹膜轉移，應用HIPEC屬于預防腹膜轉移的范疇，但這類患者腹腔內可能已發生微觀上的肝癌細胞腹膜內擴散。研究表明，未發生腹膜轉移但腹腔沖洗液細胞學陽性患者5年生存率為18.7%，遠低于陰性患者（51.5%）[39]，因此術后對這類患者進行HIPEC可能在預防腹膜轉移的發生上有一定的臨床意義。但對于更加詳細的肝癌患者的選擇上，我們仍沒有足夠的研究證據作為支撐。期待未來更多的研究探討HIPEC在溫度、藥物、治療時間、患者選擇等各方面上最大可能的獲益方式。