放射性肺損傷的研究進展

姜秀政 華玥祺 田振桃 溫義成

1 佳木斯大學研究生部，黑龍江省佳木斯市 154007；2 佳木斯大學附屬第一醫院放化療科

在胸部惡性腫瘤放射治療過程中，放射性肺損傷(Radiation-induced lung injury，RILI)是常見的劑量限制性毒性之一，限制了可提供的更高照射劑量。RILI分為早期RILI即放射性肺炎(Radiation pneumonitis,RP)和晚期RILI即放射性肺纖維化(Radiation pulmonary fibrosis,RPF)，前者通常指發生在放射治療開始3個月內的RILI，后者通常指發生在放射治療開始3個月后的RILI。RILI的出現對患者的生活質量造成了很大的影響，嚴重的RILI甚至危及生命。

1 放射性肺損傷發生機制

RILI是由放射生物學和放射物理學等多因素共同參與、相互作用的結果，其發生機制尚未完全明確，目前有以下幾種主流學說。

1.1 細胞損傷學說 人的肺泡上皮由Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細胞組成，分別占肺泡上皮細胞總數的90%和10%。Ⅱ型細胞是Ⅰ型細胞的前體，合成和分泌調節肺泡表面張力的肺表面活性物質。肺組織接受電離輻射后產生活性氧(ROS)，ROS導致了細胞損傷，肺泡壁水腫和血管通透性增加，使蛋白質滲入到肺泡腔進一步降低肺泡間隔以及血管完整性，從而導致Ⅰ型肺泡細胞凋亡，Ⅱ型肺泡上皮細胞驅動肺泡再上皮化，降低了微血管密度和氧氣灌注，從而導致了肺的放射性損傷[1]。

1.2 細胞因子學說 細胞因子學說是近年來研究的熱點。目前認為RILI與轉化生長因子-β1(TGF-β1)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)等有關。TGF-β1是一種促纖維化生長因子，肺組織受到電離輻射會引起TGF-β1水平升高，TGF-β1通過與受體結合刺激成纖維細胞增殖分化，促進膠原蛋白、黏蛋白等細胞外基質成分的基因轉錄及蛋白合成，此外TGF-β1還能抑制膠原蛋白酶及纖溶酶原激活物的活性，減少肺間質細胞外基質成分的降解，從而導致了肺纖維化[2]。IL-6主要由成纖維細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等產生，其與RILI的發生發展密切相關，同時也被各型炎癥和免疫紊亂等研究所關注，研究發現放療前血漿中較高水平IL-6是RILI發生的高危因素[3]。一項研究表明治療前較低的IL-8水平與RILI的發生顯著相關,這可能與炎癥因子IL-8 是通過激活上游基因NF-κB分泌，同時NF-κB可調節多個效應基因，誘導靶基因mRNA的合成，上調腫瘤細胞對射線的敏感性，增強放療對腫瘤細胞的殺傷力有關[2]。

1.3 免疫失衡學說 近年來研究發現Th1/Th2免疫應答異常在RILI中起重要作用。Th1細胞主要通過分泌IFN-γ發揮作用，IFN-γ具有顯著的抗纖維化和免疫調節作用，肺組織受到照射即刻產生IFN-γ，而過度的Th1免疫反應主要導致急性放射性肺炎，Th2細胞分泌的IL-4和IL-13可以單獨或與TGF-β1/Smad3信號通路一起發揮作用，以刺激膠原生成，IL-4和IL-13早期較低，但隨時間推移逐漸增高，并維持在較高水平，導致了晚期肺纖維化的發生[4]。

2 放射性肺損傷相關影響因素

2.1 患者自身因素對RILI的影響 年齡是RILI主要影響因素之一，年齡越大發生RILI的概率越高。一項對96例肺癌患者的回顧性研究發現，年齡>50歲是RP獨立危險因素[5]。林紅梅等[6]也得出了類似的結果，且發現年齡每增加1歲發生RP的危險增加1.087倍。Robnett等[7]對接受放療的肺癌患者進行研究發現女性比男性更容易發生RILI，而其他研究則認為男性與女性在RILI發生率上無統計學差異[5，8]。一項Meta分析顯示既往肺部疾病與RP風險增加相關[9]。Zhou等[10]研究發現肺氣腫是影響肺鱗癌患者≥2級RP和≥3級RP的獨立危險因素。Okubo等[11]通過回顧性分析71例接受立體定向治療的肺癌患者，發現亞臨床間質性肺疾病與≥2級RP呈顯著正相關。近年來，有研究顯示吸煙對于RILI具有保護作用[9]，但吸煙者往往導致肺功能儲備下降，發生呼吸衰竭的風險也更高，因此并不提倡通過吸煙來減輕RILI。

2.2 劑量學因素對RILI的影響 早在20世紀90年代就有研究表明，當全肺受到照射時6～8Gy 即可發生 RILI，當只有部分肺體積受到照射時20～30Gy方可發生RILI[12]。由此可見，RILI的發生與照射劑量和照射體積有著密不可分的聯系，而劑量—體積直方圖(Dose volume his-togram，DVH)則可以準確顯示各危及器官受照射的劑量和體積以及二者之間的關系，許多研究也證實其在RILI中的預測作用。隨著調強放射治療(IMRT)和圖像引導放射治療(IGRT)在臨床中廣泛應用，新的劑量分布特點隨之而來，即臨床上出現的低劑量、大體積的分布特點，因此，V5、V10預測RILI越來越受到學者們的關注。有研究表明，相對于適形放療，調強放療V5的預測性能可能更好[13]。沙莎等[3]回顧性分析106例中晚期NSCLC放療患者，發現V5≥60%患者的RILI發生率為42.0%，而V5<60%患者的RILI發生率為19.6%。呂秋波等[14]回顧性分析103例NSCLC放療患者發現當雙肺V5≥52.22%、患側肺V5≥62.03%、健側肺V5≥43.60%、患側V10≥55.67%時可導致≥2級RILI放射率增高，而較<2級的RILI相比，兩者V15、V20、V30等其他參數則無明顯統計學差異，這一研究結果表明V5、V10可能導致更為嚴重的RILI。V20、V30與MLD為既往研究最多的預測因素，且被證實與RILI的發生率相關。朱成斌等[8]通過對247例肺癌患者進行回顧性分析發現V20>28%、MLD>13Gy是急性RILI發生率的獨立影響因素。Claude等[15]研究發現 V30>13%是發生RP的危險因素，吳萬艷等[16]也得出了類似的結論，認為V30≥5.35%是急性RILI的危險因素。由此可見，雖不同研究所得出的具體數值不盡相同，但DVH參數仍是預測RILI的重要依據，且通過DNH圖上某一個參數來預測RILI存在一定的局限性，通過DVH圖的形狀的來預測RILI的發生可能更準確。

2.3 遺傳因素對RILI的影響 單核苷酸多態性(Single nucleotide polymorphism，SNP)是近年來研究最多的遺傳因素，主要指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態性。Pu等[17]在對201個NSCLC肺癌患者的11 930個SNPs的研究中發現其中9個SNPs與RILI顯著相關，而位于CDK1的3’UTR區域的rs10711最為顯著。Hildebrandt等[18]發現12個常見的SNPs與RP的風險顯著相關，攜帶3個和≥4個以上風險基因型的患者發生RP的風險分別是攜帶0～2個風險基因型的患者的13.3倍和69.4倍。因此，通過對惡性腫瘤患者的SNP測定可以發現RILI的易感人群，采取相關措施降低RILI的發生風險。

2.4 放療聯合其他治療對RILI的影響 腫瘤患者以綜合治療為主，多數情況下患者需要放療與其他治療方式先后或同時進行，這可能會使輻射所致的肺損傷變得敏感。Dang等[19]對433名局部晚期NSCLC患者進行研究，結果顯示接受術后放療的患者比未手術接受放療的患者發生RP的風險更高，術后放療組≥2級和≥3級RP的發生率分別為50%和16%，而非手術組分別為38%和9%，這可能是由于肺體積減小和肺對放化療的耐受性降低所致。腫瘤患者放療的同時應用博來霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、紫杉醇等化療藥物是會導致肺毒性進一步增加。沈文斌等[20]的研究結果顯示合并化療者晚期肺損傷發生率顯著增加，且為晚期肺損傷的獨立影響因素。一項Meta分析顯示序貫化療較同期化療RP風險增加，通常延長整體治療時間，通常會使毒性作用會降低，而這一結果可能是同期化療較序貫化療使用了強度相對低的化療劑量或方案所導致[9]。近年來免疫治療飛速發展，在PACIFIC研究中，NSCLC患者以2∶1的比例分別在接受放化療后的1～42d內接受durvalumab治療或安慰劑，結果顯示durvalumab組肺炎/放射性肺炎發生率為33.9%，安慰劑組肺炎/放射性肺炎發生率為24.8%[21]。目前針對放射治療聯合免疫治療是否會增加肺毒性的研究較少，還有待進一步研究。

3 放射性肺損傷的防治

目前RILI缺乏有效的治療藥物，因此RILI的預防比治療更有意義。在前面，筆者綜述了RILI與患者自身因素、劑量學因素、遺傳因素、治療情況之間的聯系，那么在預防RILI的時候就要關注以上四點因素，其中患者自身因素、遺傳因素通常無法干預，患者接受的其他治療很多時候能做的同樣有限，所以劑量學因素應是關注的重中之重。在藥物治療方面，筆者對近年來學者們的研究結果進行如下歸納。

3.1 糖皮質激素 糖皮質激素是臨床中治療早期RILI最常見的藥物，糖皮質激素具有非特異性抗炎作用，早期可以抑制炎性滲出，晚期可以減少肉芽組織形成。譚永紅[22]研究認為胸部放療患者出現有咳嗽、氣急癥狀2周時給予單日累計劑量20～40mg甲強龍相當劑量的短程激素治療為一種合理、高效的激素用藥方案。

3.2 阿米福汀 阿米福汀是首個被廣泛認可的廣譜細胞保護劑，可降低放射治療毒性，提高患者對放射治療的依從性，阿米福汀進入體后經代謝成為具有活性的WR-1065和硫醇自由基，WR-1065可消除放射線產生的自由基，從而產生防護作用[23]。然而在臨床實踐中，由于藥物作用時間短、僅能靜脈注射給藥和惡心、嘔吐、低血壓等副作用，阿米福汀的使用也會受到一定的限制。

3.3 其他 除上述兩種在臨床中廣為應用且被證實有效的藥物之外，也有研究報道其他藥物針對RILI也有一定保護作用。有研究表明氨溴索可以減輕RILI，改善生活質量，一項對106 例胸部放療患者的研究發現氨溴索霧化吸入可降低RILI的發生率[24]。此外，多烯磷脂酰膽堿、己酮可可堿、ACEIs、異黃酮、姜黃素水楊酰單酯等也可以減輕肺的放射性損傷。

綜上所述，隨著精準放療時代的到來，正常組織對輻射的暴露相對減少，但許多患者仍會出現RILI。目前對于RILI的發病機制尚未完全明確，缺乏有效的治療藥物，雖有研究表明多種藥物具有防護作用，但仍需大量臨床研究證實，故如何降低RILI的發生顯得尤為重要，RILI的發生與多種因素有關，如劑量學參數、輻射敏感性和治療因素以及患者特征等，因此放療前應充分評估以上多種因素，擇優選擇放療計劃。