嬰幼兒動脈導管未閉治療進展

李 媧

天津北大醫療海洋石油醫院兒科，天津市 300452

在過去的幾十年里，盡管在動脈導管未閉(PDA)管理方面有多年的研究和臨床經驗，但關于不同中心臨床實踐的治療和異質性問題仍未得到解決，特別是關于干預的時機和方式。從治療任何導管分流到更保守的管理，目前，最合理的策略似乎是僅對血流動力學重要的PDA進行治療。只有血流動力學意義重大的動脈導管(HSPDA)才被治療，這很大程度上是因為缺乏隨機對照試驗的證據，支持治療PDA，因而還有許多未解決的問題。有研究顯示，在嬰幼兒中，胎齡越低，出生時體重越輕，PDA的發病率就會越高。研究表明，在眾多的極低出生體重兒及超低出生體重兒當中，PDA 的發生率可達到66%[1]。PDA能使早產兒呼吸窘迫綜合征、側腦室出血、支氣管肺發育不良、新生兒壞死性小腸結腸炎等疾患越來越重，這些是影響早產兒后遺癥發生率、存活率的主要原因之一。因而選擇合理、正確的治療方式，是我們面臨的困難之一，為了更好地開展相關研究和臨床應用，本文對嬰幼兒PDA治療進展進行了整理。

1 藥物治療

目前藥物治療是早期治療嬰幼兒PDA有效、簡單、方便、經濟的方法。本文詳細敘述用于嬰幼兒PDA管理藥物治療方案的相對優點。

1．1 吲哚美辛 在1985年，吲哚美辛最先被FDA批準，臨床用于治療PDA患者。吲哚美辛有可逆性拮抗環氧化酶的作用，能夠有效拮抗前列腺素對血管的舒張作用，進而能夠促進動脈導管的關閉。有研究表明，當早產兒服用吲哚美辛后，關閉PDA的成功率可達到69%～79%[2]。有研究顯示，應用吲哚美辛成功閉合動脈導管的預測因子分別為胎齡大、男性、血小板計數增高[3]。對于早產兒，出生時體重在1 300g以下的，吲哚美辛也是可以預防性應用的。預防性應用吲哚美辛可以增強早產兒動脈導管初始收縮, 從而提高了動脈導管永久性解剖學關閉率, 降低了嚴重的腦室周圍—腦室內出血的概率。適當提高給藥劑量和增加吲哚美辛給藥次數能夠提升PDA 的關閉率, 而不良反應并沒有增加，Mondal等[4]研究提示，對于極低出生體重兒，預防性的應用吲哚美辛會在短期內使其呼吸功能惡化，患兒呼吸機輔助通氣時間延長，是其獨立預測因素。預防性應用吲哚美辛雖然可以減少腦室內出血，降低癥狀性PDA的發生率，卻不能改善神經運動發育的遠期預后。雖然吲哚美辛治療PDA的療效是肯定的，但是其引起的不良反應同樣應該引起注意。吲哚美辛的有效血藥濃度安全范圍比較窄, 能夠引起一系列不良反應，如可以加重新生兒黃疸，加重出血的傾向，使血糖及腦細胞氧化作用降低，增加了新生兒壞死性小腸結腸炎及胃腸道出血的發病率等。吲哚美辛可以抑制前列腺素對血管的擴張作用，引起腎臟的低血流狀態，誘發可逆性電解質紊亂和腎功能異常，這是其最常見的不良反應，發生率為15%～40% 。另外，吲哚美辛還可降低腦血流速度，導致腦缺血，卻并不影響遠期神經系統的發育。故高膽紅素血癥患兒、腎功能不全者慎用，明顯胃腸道出血及腎臟出血、新生兒壞死性小腸炎、敗血癥者或全身凝血障礙者禁用。

1．2 布洛芬 2006年，美國FDA批準，可以臨床靜脈應用布洛芬來關閉新生兒的動脈導管。布洛芬作為另一種環氧化酶抑制劑，在20世紀90年代就開始應用靜脈制劑來促進早產兒的動脈導管關閉。一項薈萃分析研究結果表明, 對于早產兒或低出生體重兒進行預防性布洛芬干預PDA, 雖然能夠提高早期PDA關閉的數量, 減少了第2次補救性使用非甾體類藥物，但并沒有降低死亡率，也沒有減少遠期合并癥如BPD、NEC等, 卻大大增加了肺動脈高壓、消化道出血及消化道穿孔的風險，對于極低出生體重兒根本沒必要預防性的應用布洛芬治療PDA, 但也有專家認為，即使是短期的PDA, 也有可能對器官功能特別是肺功能產生不利影響, 造成不良的結果，加上有研究顯示，早產兒和低出生體重兒中動脈導管自行關閉率更低, 再次開放率比較高, 因此最好在出生后24h內, 甚至數小時內應用預防性干預, 即適時應用布洛芬或吲哚美辛治療[5], 目前主張布洛芬治療動脈導管未閉的標準療程一般為期3d，標準劑量通常為第1天是10mg/kg，第2、3天都是5mg/kg。目前對于極低出生體重兒的藥物劑量選擇仍有很大的爭議。布洛芬應用治療PDA的藥代動力學數據不足，到目前為止，治療的標準療程并沒有相應大規模的臨床研究給予有力支持。也有研究認為，高劑量(3d的劑量分別為20mg/kg、10mg/kg、10mg/kg) 相比常用劑量治療效果更好，而且沒有增加不良反應的發生率。2014年Malikiwi等[6]研究指出應用布洛芬治療PDA的患兒中，有4例發生了早產兒嚴重肺動脈高壓。目前相關研究表明，治療胎齡小的患兒時，應用較大劑量的布洛芬關閉動脈導管，閉合率會提高，不良反應發生率無增加，然而大劑量的布洛芬會對血清總膽紅素和間接膽紅素水平產生影響[7]，故布洛芬的不良反應是值得重視的?，F在很多國家還沒有靜脈的劑型，包括我國，只能口服布洛芬治療早產兒PDA?？诜悸宸业奈改c道不良反應比較少，而且和靜脈制劑的安全性及有效性幾乎一樣。但也有國外研究表明，口服布洛芬治療PDA 會使壞死性小腸結腸炎發生率增高，可達16%，此外，有文獻報道早產就是壞死性小腸結腸炎的高危因素之一[8]。因此口服布洛芬治療動脈導管未閉，導致壞死性小腸結腸炎發生率較高，可能并不是口服布洛芬本身所引起的，而是與早產兒特別是極低出生體重兒腸道消化吸收不良、胃腸動力功能及局部免疫應答能力沒有發育成熟、黏膜屏障沒有發育好有關。有國外學者報道，口服布洛芬后會出現消化道癥狀發生率增加的情況, 故在臨床應用中需要格外的警惕[9]。和吲哚美辛相比較，布洛芬的優點為不影響腦腸系膜及腎臟血流, 從而降低了腎功能損害、壞死性小腸結腸炎、顱內出血、出血傾向的發生，目前的治療階段吲哚美辛已經正逐漸被布洛芬取代。

1．3 對乙酰氨基酚 目前國內很少有報道，新生兒PDA的治療用對乙酰氨基酚，國外近年來有文獻報道此用法。對乙酰氨基酚已被作為一種額外的有效治療手段使用，而沒有產生任何顯著的不良反應。2016年Mohammad Mehdi Bagheri等[10]對120例嬰幼兒進行的數據統計結果為：選取67例均給予對乙酰氨基酚15mg/kg，時間間隔為6h，連服3d后動脈導管閉合的有55例(82.1%)。相關文獻顯示，2017年選取早產兒妊娠合并PDA年齡≤32周或出生體重≤1 500g，符合納入標準的早產兒120例，均予服對乙酰氨基酚或予服布洛芬治療動脈導管未閉。結果120例患兒中，34例患兒達到了治療標準，22例患兒最終治愈。而且，我們發現死亡率和原發性無顯著差異。兩組關閉率也沒有顯著差異。結論為口服對乙酰氨基酚或口服布洛芬可安全有效地治療早產PDA[11]。這些報道為治療早產兒PDA指明了新的方向, 國內今后需要進一步研究對乙酰氨基酚治療低體重早產兒PDA的治療效果，需要通過前瞻性病例對照試驗、大規模、多中心的研究，總結其治療PDA的關閉率及可能有的不良反應、禁忌證等，為更好地治療PDA另辟新徑。成對的系統評價必要的數量系統評價的必要數量將會成倍地增加，對多種治療方案的綜合分析是耗時和費時，另外對乙酰氨基酚這樣的較新的治療藥，在選擇最安全最有效的治療方案時可能會陷入兩難的境地。

2 手術治療

雖然超過70%的PDA可以通過內科藥物治愈，但是有些患兒的動脈導管比較粗大、嚴重影響心肺功能，一般藥物治療失敗或有藥物使用禁忌證者，往往需要外科手術治療。手術治療的宗旨在于改善呼吸衰竭、循環衰竭，使呼吸支持的時間減少，降低支氣管肺發育不良(BPD)發生率，從而提高患兒的生存質量。手術方式的正確選擇很重要，直接關系著患兒的預后及術后并發癥發生率。由于小兒發育不成熟，造成嬰幼兒和成人的解剖結構和生理上均有所差異，所有診斷明確的患兒，癥狀呈陰性或陽性者，在內科治療無法治愈的情況下，且明確無手術禁忌證，均可選擇外科手術治療。隨著新生兒麻醉技術的不斷提高、手術技術的不斷成熟，動脈導管早期結扎術漸漸被人們所重視。如果PDA合并不可控制的呼吸道感染，抑或有心功能衰竭的早產兒，目前國內外學者多認為早期行手術治療有利。眾多研究表明，合理的外科手術結扎動脈導管后，早產兒肺水腫及肺功能可以顯著得到改善, 明顯縮短了呼吸機支持的時間。國外學者分析了PDA 治療的療效與導管直徑大小之間的相關性，他們設定了一個界值(導管直徑的平方/出生體重)，在界值≤9mm2/kg 的患兒當中，87.5%的患兒在用吲哚美辛治療后導管關閉；而在界值>9mm2/kg的患兒中，41.5% 吲哚美辛治療后導管未關閉，根據此研究，該界值可以為以后的手術治療提供參考。而Braulioo等[12]研究指出，當該界值>5mm2/kg，左房內徑/主動脈根部直徑(LA/Ao)>1.5時，而且證明有巨大分流時則可以作為明確的手術指征。而當LA/Ao>1.5同時合并有心源性休克時，78.4%的患兒需要手術治療。而在我國相關研究結果顯示，如果通過延長藥物治療來避免外科手術，會增加發病率、延長呼吸機使用時間及住院時間，甚至會增加BPD、ROP和IVH的危險。因此若布洛芬治療2個療程動脈導管仍未閉合，且CVD評分仍≥3分，則應該立即實施手術結扎，來改善患兒的臨床結局[13]。

我國目前手術方法主要包括手術室或新生兒重癥監護病房(NICU)床旁電視胸腔鏡PDA 結扎術和開胸PDA結扎。因為全國各地醫院醫生的診治水平及手術設備的差異，可根據自身的條件開展不同的治療方式。有報道顯示，患兒在不同的時間點進行手術結扎，其出生體質量、癥狀性低血壓、出生窒息及臨床結局無統計學意義，說明該研究中手術時間選擇比較合理，同時也證明外科手術是安全的、有效的，而且能夠在床邊實施，沒有記錄到外科結扎相關并發癥及死亡[14]。和手術室相比，NICU床旁結扎PDA的優點是減少了轉運過程中的很多未知風險。有報道，新生兒開胸的主要劣勢有手術對機體造成的巨大創傷，還有側胸廓功能的不對稱性、肩雙關節肌肉功能障礙、胸膜肥厚硬化癥等并發癥；新生兒, 特別是早產兒對體溫平衡調控的能力不足，開胸會使術中的新生兒散失大量的熱量。因此，目前有條件的醫院，首選治療手段是胸腔鏡下動脈導管鉗閉手術方法，該方法是新生兒或早產兒PDA合并心力衰竭需急診或限期手術的主要方法。PDA在嬰幼兒低于750g時，在醫院的死亡率是25.8%(n=8)。手術沒有類型對結果的影響。在后續的持久(5.2±2.5)年的雙周期評估中無其他病人死亡[15]。最新資料顯示，經皮動脈導管未閉封堵術呼吸改善較快，高于外科結扎手術組。說明經皮閉合動脈導管未閉PDA是安全的、可靠的[16]。所以下面詳細介紹動脈導管未閉的介入治療。

3 介入治療

1967年，Postmann等人首次開展了PDA的介入治療，成功應用泡沫塑料堵塞了未閉的動脈導管。1971年，又是Postmann采用心導管技術堵塞未閉合的動脈導管，首次獲得成功?；谇叭诉@些經驗，使得介入治療發展速度明顯提高，治療方法主要有Rashkind雙面傘法、Postmann法、彈簧栓子法、Amplatzer法、Sideris紐扣法等。隨著心導管介入技術的不斷發展, 和傳統治療方法相比較，心導管封堵術治療PDA的優點越來越明顯，主要有創傷小、并發癥少、操作簡單、安全性高等，具體表現為以下優勢：(1)只穿刺股動、靜脈，沒有手術瘢痕，沒有特殊情況不需輸血，手術操作簡便，安全性高，術后病人恢復較快，住院時間大大縮短。(2)無發生導管破裂出血的風險，無喉返神經損傷，無肺部感染及肺不張，胸膜粘連等并發癥，手術封堵成功率比較高。(3)當特殊PDA病例出現時，如患兒有PDA同時合并肺動脈高壓，也應采用特殊方法的PDA介入封堵[17]，已有逐漸取代外科手術結扎PDA的趨勢?，F在很多國際醫院心導管封堵治療PDA的體重標準是>2.5kg，然而在我國，因為嬰幼兒血管直徑比較小，介入導管鞘不能置入，多數要求患兒年齡>2歲、體重>10kg[18]。近來越來越多的資料顯示在低體重兒中，應用動脈導管未閉介入治療成功的病例。在英國和愛爾蘭的13個兒科心臟病學組中，對體重<6kg的患者進行了回顧性分析，在2004年1月—2014年12月期間，共有408例患者接受了經導管治療的導管關閉，導管插入術的平均重量是(4.9±1.0)kg, 平均年齡為(5.7±3.0)個月,在374例(92%)無重大并發癥的患者中成功置入設備，在356例(95%)患者中完成了完全閉塞。與左側肺動脈或主動脈相關的梗阻發生率及相關周邊血管損傷發生率較低，沒有與此過程有關的死亡[18]。國外有研究顯示，在73家醫院的747例嬰兒中，經導管動脈栓塞治療的嬰兒<6kg。成功率為94.3%。在12.6%的病例中觀察到的最常見的事件分別為急性動脈損傷和設備栓塞，分別為3.5%和2.4%。在嬰兒<6kg的情況下，經導管動脈栓塞術在技術上是可行的，但介入治療的風險是值得注意的[19]；眾所周知，早產兒的體重低、管腔小、血管壁薄、血管發育不成熟等，對X射線耐受差等因素限制，介入封堵后容易引起主動脈管腔狹窄，或引起醫源性左肺動脈狹窄，盡管如此，PDA介入治療因并發癥少, 成功率高, 已逐漸取代了傳統的開胸手術, 在國內外得到廣泛的應用。近年來, 國產蘑菇傘形封堵器也逐步應用于臨床治療, 其降低殘余分流的發生率, 操作簡單，不易脫落或位移, 封閉完全, 且型號比較多, 還可以根據患兒的具體情況定制, 從而拓寬了PDA的適應證，因而巨大PDA患兒也可以應用封堵器治療。我國目前主要應用Amplatzer 法和彈簧圈栓子法介入治療PDA[20]。

4 機器人輔助治療

1990年后，微創外科成為后起之秀，機器人外科被引入了心臟外科手術。在1994年，美國首次出現內鏡定位系統，名為伊索，作為微創手術的助手。在1999年，美國醫生相繼使用DA·vinci(達·芬奇)和Zeus(宙斯)機器人手術系統，順利完成了各種心臟的手術。我國首例不開胸機器人的心臟手術，是2007年1月由高長青教授完成的，他成為中國機器人心臟外科的第一人，打開了我國機器人心臟外科的大門。手術機器人系統較人手也有其很多獨特優勢，機械手臂不僅能夠模仿人手進行更加精準的動作，還能夠將一些沒有必要的大動作縮小，并且不存在顫抖動作，特別適合進行精細操作，無論是術后近期效果，還是遠期手術效果都比較滿意，對患兒創傷很小，術后恢復比較快，減輕了患兒的痛苦。所以，機器人微創手術仍是外科發展的一個方向，機器人小兒心臟外科更是其發展的重點。

5 對癥治療

對于PDA早產兒，合理的限制液體入量和適當的利尿劑應用是最基本的對癥治療方法。給早產兒補液時，應該在保證生理需要的情況下合理的限制液體量，Stephens等人回顧研究顯示，選取的204例極低出生體重兒(≤32周，≤1 500g)，結果證實出生后數天內，如果每日液量過高[>170mg/(kg·d)]與PDA的發生密切相關。合理的補液方案可以大大降低PDA和NEC的發生率，在保證生理需要的前提下，盡量降低液體的攝入量，能減少肺內液體積聚并減少PDA血液分流。另外，對于有營養不良的或早產兒喂養不耐受者，應該常規給予靜脈營養維持治療。有中、重度肺動脈高壓者，可根據病情持續泵輸入前列地爾降低肺動脈的壓力。 對于患兒有肺部感染的，可給予廣譜抗生素，抑或依據痰培養，正確選擇有效的抗生素治療。

綜上所述，在我國的嬰幼兒先心病動脈導管治療中，治療中最先考慮的因素是安全、精確的關閉導管，小兒心臟學科的最終目的是選擇正確、合適的治療方法，對患兒的治療達到無創或者微創，隨著生物工程、人體工程及全新創新科技及網絡的發展，小兒動脈導管的治療將有著全新快速的發展。