氟比洛芬酯、塞來昔布超前鎮痛時機對骨科全麻病人蘇醒期躁動及術后鎮痛的影響

王 苗,李朋斌,王貴良,王曉飛

隨著我國老齡化進程加快、交通工具保有量增加和建筑行業的發展，因事故損傷、退化性疾病等需要進行骨科手術的病人逐年增多，骨科手術多數創傷較大，手術時間較長，手術創傷刺激神經內分泌改變，術后往往伴有劇烈的疼痛反應[1]。疼痛作為一種令人極度不愉快的主觀感受，增加應激反應，導致病人術后恢復不佳，康復時間延長，嚴重者可導致呼吸系統、心血管系統、血液系統、認知功能等多方面不良反應，嚴重影響病人的生活質量[2]。術后鎮痛多采用單一中樞性鎮痛藥物，鎮痛過程中不良反應較多，效果欠佳，超前鎮痛可有效減少傷害性刺激傳入中樞，近年逐漸用于外科術后鎮痛，多模式鎮痛已成為骨科手術術后疼痛管理的有效方式[3]。氟比洛芬酯和塞來昔布均為非甾體類抗炎鎮痛藥物，研究[4-5]顯示，二者均具有較好的臨床效果，無嚴重的術后不良反應，但對骨科手術超前鎮痛的藥物和時機選擇的研究仍較少見報道。本研究比較氟比洛芬酯和塞來昔布不同時機應用于超前鎮痛中的效果，旨在優選骨科手術病人超前鎮痛方案，以減輕病人的痛苦?，F作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年6月至2019年8月在我院接受全麻骨科手術病人作為研究對象。納入標準：(1)擬行全身麻醉的擇期骨科手術病人，排除手術和麻醉禁忌；(2)年齡18～75歲，ASA分級Ⅰ～Ⅲ級，性別不限；(3)病人對研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并嚴重心、肝、腎、腦、肺等臟器功能障礙，無法耐受手術和全身麻醉者；(2)入組前1周內應用過非甾體類藥物者；(3)長期服用鎮痛藥物者；(4)藥物依賴、酒精依賴、毒品依賴者；(5)對非甾體類藥物過敏者或合并消化性潰瘍者；(6)精神疾病、嚴重認知功能障礙、視聽語言交流功能障礙，不能正確理解研究內容者；(7)平行參加其他臨床研究者。共納入病人305例，采用隨機數字表法將病人分為FE1、FE2、CE1、CE2和C組，各61例。5組病人性別、年齡、體質量指數(BMI)、ASA分級和手術類型差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

表1 5組病人基線資料相比較(n)

1.2 方法 FE1組術前30 min靜脈滴注氟比洛芬酯(北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字H20041508，規格：5 mL∶50 mg)1 mg/kg；FE2組術前15 min靜脈滴注1 mg/kg氟比洛芬酯；CE1組術前12 h和術前1 h分別口服200 mg塞來昔布(輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20140072，規格：200 mg)；CE2組術前3 d開始口服塞來昔布每次200 mg，每12 h口服1次，共口服6次(包括術前1 h口服藥物)；C組術前不給予氟比洛芬酯和塞來昔布口服。5組病人均采用相同喉罩插管靜吸復合全身麻醉方式，術后均采用自控靜脈鎮痛泵(PCIA)，配方：舒芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054171，規格：1 mL∶50 μg)2 μg/kg，托烷司瓊(山東羅欣藥業集團股份有限公司，國藥準字H20061061，規格：5 mg)10 mg，用100 mL 0.9%氯化鈉溶液配伍，參數設置：泵注速率1 mL/h，自控量0.5 mg，鎖定時間15 min。

1.3 觀察指標 (1)比較5組病人拔管前躁動評分(RS)。RS評估標準：0分，平靜協作；1分，吸痰等操作時四肢揮動；2分，無刺激時出現掙扎、躁動但無需制動；3分，躁動強烈需制動。(2)比較5組病人術后1、3、6、12、24 h的視覺模擬疼痛評分(VAS)。在紙上畫一條10.0 cm直線，0表示無疼痛，10.0 cm處表示疼痛不可忍受，病人根據自身疼痛程度在線上畫下位置，該位置刻度即為病人的VAS，精確到小數點后1位。(3)比較5組病人不良反應發生率。

1.4 統計學方法 采用χ2檢驗、方差分析和q檢驗。

2 結果

2.1 5組病人拔管前RS評分比較 5組病人拔管時RS評分比較差異有統計學意義(P<0.01)，其中C組拔管時RS評分均明顯高于FE1、FE2、CE1和CE2組(P<0.01)，而FE1、FE2、CE1、CE2組兩兩比較差異均無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 5組病人拔管前RS評分比較分)

2.2 5組病人術后VAS評分比較 C組病人術后1、3、6、12、24 h的VAS評分均明顯高于其他4組(P<0.01)，術后24 h均明顯高于CE2組和CE1組。術后1、3 h，FE1組、FE2組、CE2組VAS評分均明顯低于CE1組(P<0.01)；術后12 h，FE1組、FE2組VAS評分均明顯高于CE2組(P<0.01)；術后24 h，FE1組、FE2組VAS評分均明顯高于CE2組和CE1組(P<0.01)(見表3)。

表3 5組病人術后VAS評分比較分)

2.3 5組病人不良反應發生情況比較 5組病人不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)(見表4)。

表4 5組病人不良反應發生率比較[ n；百分率(%)]

3 討論

超前鎮痛是多模式鎮痛重要的一環，通過在傷害性刺激出現之前給予鎮痛措施，降低中樞敏感化及外周敏感化，延長鎮痛藥物的常規鎮痛時間，減少術后的疼痛反應和疼痛程度，是圍手術期疼痛管理的常用方式[6]。傷害刺激導致的機體炎性改變，誘發疼痛弧傳導帶來的機體疼痛被認為是導致骨科手術后疼痛的重要因素，有效控制術后炎性疼痛的發生是減少術后疼痛的有效方式[7]。塞來昔布屬于非甾體抗炎藥物，通過有效抑制前列腺素合成，降低術后炎性反應和組織水腫，緩解炎性反應的傷害性感受，達到有效鎮痛效果[8]。術前口服塞來昔布，可抑制骨科手術病人術后的神經中樞過敏化與超敏化反應，增加脊髓神經細胞激活閾值，降低疼痛閾值和阻斷刺激信號在上游神經中樞的傳遞而發揮作用，減少術后疼痛程度[9]。氟比洛芬酯是氟比洛芬處理后的脂微球前體藥物，屬非選擇性非甾體類藥物，可通過抑制環氧合酶，減少前列腺素合成和創傷部位刺激性因子分泌，降低局部痛覺沖動產生和痛覺傳入，有效控制術后疼痛[10]。本研究結果顯示，FE1組、FE組、CE1組、CE2組病人術后1、3、6、12、24 h時VAS評分均低于C組(P<0.01)，提示術前氟比洛芬酯和塞來昔布超前鎮痛均可降低病人術后疼痛，與上述研究[7-10]結果一致。

雖然超前鎮痛在包括骨科手術的外科手術病人術后鎮痛中的效果已經得到多數證實，但不同研究中超前鎮痛的應用時機目前尚存在差異。任磊等[11]研究中對腰椎后路融合術病人采用塞來昔布超前鎮痛時，術前3 d開始口服塞來昔布，手術當日停服塞來昔布，術后給予PCIA鎮痛。李毅中等[12]研究顯示，術前2 h口塞來昔布可有效抑制術后疼痛評分。何崎等[13]對脊柱手術病人的研究顯示，術前1 h給予塞來昔布超前鎮痛可緩解術后1、6、12、24、48 h疼痛評分。本課題組前期一項研究[14]顯示，術前12 h和術前1 h服用塞來昔布超前鎮痛可減輕骨科手術病人1、3、6、12、24 h時疼痛評分。本研究綜合既往報道，設計了術前3 d開始口服塞來昔布及術前12 h和1 h服用塞來昔布兩種給藥時機，結果顯示，CE2組術后1、3 h時VAS評分低于CE1組(P<0.01)，2組病人6、12、24 h時VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)，提示術前3 d開始服用塞來昔布的術后短時間內鎮痛效果優于術前12 h給予塞來昔布，二者均有良好的中長期鎮痛效果。

楊祿坤等[15]研究中對下肢骨折手術病人術前15 min靜注氟比洛芬酯進行超前鎮痛，顯示超前鎮痛可緩解病人1、2、4、8 h時的VAS評分。何印斌等[16]對髖部骨折病人進行超前鎮痛時采用術前30 min靜脈注射氟比洛酯，結果顯示，術后48 h內超前鎮痛病人VAS評分均低于對照組。吳美娟[17]研究顯示，腹腔鏡下膽總管探查病人術前5 min靜脈注射氟比洛芬酯可減少病人術后2、6、12、24、48 h時的疼痛評分。本課題組前期研究[14]顯示，術前15 min靜注氟比洛芬酯可減輕病人術后1、3、6、12、24 h時的疼痛程度。本研究結果顯示，FE1組和FE2組術后1、3、6、12、24 h時差異均無統計學意義(P>0.05)，提示術前30 min和術前15 min靜注氟比洛芬酯超前鎮痛效果無明顯差異。

術后1、3 h，FE1組、FE2組、CE2組VAS評分均明顯低于CE1組(P<0.01)；術后12 h，FE1組、FE2組VAS評分均明顯高于CE2組(P<0.01)；術后24 h，FE1組、FE2組VAS評分均明顯高于CE2組和CE1組(P<0.01)。

本研究結果同時顯示，與CE1組與FE1和FE2組相比較，1 h、3 h時鎮痛效果較弱，而12 h和24 h時鎮痛效果更佳，而CE2組則1 h、3 h時鎮痛效果優于CE1組，12 h和24 h時鎮痛效果優于FE1和FE2組，提示術前塞來昔布連續給藥3 d可改善術后短期和中遠期鎮痛效果，具有一定優勢，塞來昔布和氟比洛芬酯用藥時機出現對鎮痛效果影響的差異考慮與以下因素有關：(1)氟比洛芬酯是包裹在脂微球里面的新型制劑，易于跨越細胞膜，加快藥物吸收，藥物物起效時間短，給藥后5 min內全部水解，6～7 min后氟比洛芬血中濃度達到最高，其半衰期約為5.8 h，因此術后短期鎮痛效果優于塞來昔布術前給藥，術前15 min和30 min應用氟比洛芬酯均可快速達到血漿峰濃度；(2)塞來昔布空腹需要2～3 h時達到血漿峰濃度，半衰期為8～12 h其半衰弱期較長，因此術前塞來昔布給藥中遠期效果優于氟比洛芬酯但短期效果效果較差；(3)塞來昔布連續給藥5 d內可達到穩態血藥濃度，術前連續給藥有利于體內形成塞來昔布穩定而有效的血藥濃度，因此術后短期和中遠期鎮痛均顯示了良好效果。全麻蘇醒階段，受到尿管刺激、氣管插管刺激、切口疼痛等影響，可引發嗆咳、煩躁等系列反應，誘發病人血流動力學參數改變，增加心腦血管意外發生的風險，減少蘇醒期躁動對降低手術風險和促進術后功能恢復具有重要意義。本研究結果顯示，FE1、FE2、CE1、CE2組RS評分明顯高于C組(P<0.01)，但4組超前鎮痛組之間未存在統計學差異，提示不同時機超前鎮痛對病人拔管前躁動無顯著影響。綜上所述，本研究結果顯示，不同時機超前鎮痛氟比洛芬酯超前鎮痛給藥時機對鎮痛效果無顯著影響，而塞來昔布給藥時機對鎮痛效果存在影響，術前3 d連續給予塞來昔布對術后短期和中遠期鎮痛效果均顯示良好效果，且未觀察到不良反應增加，安全性良好，值得臨床推廣應用。