瘦素與惡性腫瘤關系的研究進展

丁夢凱，顧振鵬，崔金秀，孫政，李麗雯

1濱州醫學院第一臨床醫學院，山東 濱州 256603

2濱州醫學院附屬醫院婦科，山東 濱州 256600

瘦素是一種含167個氨基酸的肽激素，主要由脂肪細胞產生，少量亦可由胃、骨骼組織和胎盤產生。瘦素的主要作用是通過中樞神經系統刺激能量消耗，降低食欲。瘦素與瘦素受體結合，促進各種細胞和組織的增殖，并在調節能量代謝、免疫反應、創傷修復和血管生成中發揮重要作用[1]。隨著肥胖與惡性腫瘤之間的關系被諸多研究證實，人們發現瘦素與多種腫瘤的發生、發展有關。然而近年來也有研究報道了瘦素可能存在的抗腫瘤作用[2]，瘦素似乎在惡性腫瘤進展中呈現雙面性效果。本文對瘦素與惡性腫瘤的關系及分子機制進行綜述。

1 瘦素和瘦素受體

瘦素受體分布廣泛，主要分布在下丘腦、胰島細胞、肝、腎、肺、骨骼肌和骨髓中。瘦素量及其循環水平主要受胰島素、糖皮質激素和兒茶酚胺的調節?？崭範顟B下，瘦素表達降低與β-腎上腺素能激動劑和噻唑烷二酮有關。糖尿病基因編碼的瘦素受體可以通過剪接形成從Ob-Ra到Ob-Rf的6個亞型，其中Ob-Rb是瘦素發揮生物作用的主要亞型，通過激活 Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號轉導及轉錄激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）通路，進而激活多條下游信號轉導通路，包括Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號轉導及轉錄激活因子 3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）、磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）、細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）以及c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）等，從而促進細胞生長、遷移和侵襲。細胞因子信號轉導抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）是一種由瘦素誘導的抑制因子，可阻斷Ob-R介導的信號轉導，從而形成瘦素信號轉導的負反饋機制[3]。瘦素可以誘導巨噬細胞產生腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）[4]，并促使輔助性 T 細胞（help T cell，Th）平衡向Th1表型轉變，這一功能尤其體現在肥胖個體中。代謝綜合征患者的這種低級別炎癥反過來又增加了肥胖相關疾病和腫瘤的風險。與循環瘦素水平相比，通過自分泌和旁分泌途徑產生的局部瘦素是更好的致癌預測因子。

2 瘦素在惡性腫瘤中的負向作用

在過去的幾十年里，瘦素及其受體的發現，以及它們與肥胖和炎癥的關系，為更好地理解包括惡性腫瘤在內的許多疾病機制開辟了新的研究途徑。瘦素可以通過調節腫瘤細胞和腫瘤微環境來抑制T細胞反應。在肥胖個體中，脂肪因子誘導巨噬細胞轉化為M2表型，在腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）中占主導地位，并在腫瘤的發生發展中發揮關鍵作用[5]。此外，瘦素間接改善了骨髓來源抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）的作用，使腫瘤微環境中積累大量異質性未成熟髓系細胞，包括粒細胞和單核細胞前體[6]。瘦素通過γ干擾素增強髓系抑制因子功能，調節免疫檢查點程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1），導致T細胞凋亡[7]。此外，在高脂肪飲食的4T1荷瘤小鼠中，Ob-R阻斷已被證明可減少循環髓系抑制因子[8]。瘦素可以通過人脂肪細胞和成纖維細胞的缺氧誘導因子-1α在缺氧條件下的血管重構中發揮作用，還可以通過血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和IL-6調節血管生成，通過B細胞淋巴瘤-2基因依賴機制抑制凋亡，并作為包括腫瘤細胞在內的許多不同類型細胞的有絲分裂原或遷移因子。此外，瘦素信號可通過腫瘤干細胞表型促進腫瘤發生[9]。瘦素在腫瘤逃逸和轉移中的潛在作用也可以通過涉及腫瘤進展和遷移的不同機制來解釋，這些機制不僅包括信號通路，還包括與腫瘤相關的成纖維細胞、VEGF和TAM等[10]。此外，已有研究證明，結合瘦素/Ob-Rb可通過細胞外基質-細胞相互作用和上皮細胞凋亡誘導腫瘤進展及間充質轉化[11]。

2.1 瘦素與乳腺癌（breast cancer，BC）

BC是女性惡性腫瘤的最主要死因[12]。肥胖和BC之間的關系已明確，與正常體重的女性患者相比，肥胖患者局部復發的風險顯著增加[13]，而在肥胖BC患者中血清瘦素水平被證實較高。循環瘦素及其基因表達與BC的發生風險和進展以及BC細胞的存活、增殖有廣泛的相關性[14-16]。高血清瘦素、腫瘤內瘦素mRNA和腫瘤內Ob-R異構體mRNA水平已被觀察到是BC患者不良預后的預測因素。此外，瘦素免疫染色已被認為是一種可支持生物分子組織類型、分期、分級、淋巴結受累、復發和預后的有效技術[17]。一些研究表明，肥胖女性患者的脂聯素/瘦素比值可能較低[18]，因為血清中低水平的脂聯素已被發現與BC的發生風險相關。因此，瘦素及其受體有望成為克服腫瘤免疫抑制的治療靶點。

2.2 瘦素與結直腸癌（colorectal cancer，CRC）

瘦素在CRC中過表達，從正常黏膜、單純腺瘤伴低級別不典型增生、腺瘤伴高級別不典型增生到腺癌的發展進程中，其表達逐漸增加。有研究報道，結腸切除術后血清瘦素水平降低[19]，這支持了瘦素與結腸癌之間的關聯。過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）的表達也與CRC中瘦素的表達密切相關[20]。然而，也有報道稱，瘦素和PPAR增加可以預測大腸癌的良好預后、無痛病程和更長生存期。PPAR-γ是與腫瘤發生相關的瘦素信號轉導的功能性拮抗劑，可激活細胞因子誘導的JAK/STAT通路。PPAR-γ配體和瘦素產生競爭，通過下調/上調ERK1/2信號通路來調節細胞因子誘導的造血干細胞增殖[21]，從而參與CRC進程。但瘦素和PPAR-γ在CRC發展中的具體機制仍有待確定。

2.3 瘦素與甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）

研究表明，PTC患者的血清瘦素水平顯著高于對照組，且與體重指數無關[22]。在另一項研究中也發現，PTC中Ob-R表達增加可增加腫瘤的侵襲性，使腫瘤更易發生遠處轉移，且易向晚期發展，預后不良[23]，這可能與X連鎖凋亡抑制蛋白表達增加有關[24]。瘦素治療可促進細胞生長，抑制凋亡，調節腫瘤細胞遷移。

2.4 瘦素與食管癌（esophageal carcinoma，ESCA）

肥胖和血清瘦素是Barrett食管的重要危險因素[25]，而Barrett食管是ESCA的癌前病變。瘦素及Ob-R的表達被發現具有致癌作用[26]，因為瘦素及Ob-R的結合通過多種阿托伐他汀敏感小G蛋白激活ESCA細胞AKT信號通路，促進腫瘤細胞的生長，抑制凋亡。在胃食管腺癌中，腫瘤組織中的瘦素表達也與化療抵抗有關，這提示瘦素可能是細胞毒性化療抵抗的預測標志物，并且是胃食管腺癌治療的獨立預后標志物[27]。

2.5 瘦素與卵巢癌（ovarian cancer，OC）

OC是女性三大生殖系統惡性腫瘤之一，此前有許多學者進行過OC與瘦素間相關性的探討。Kumar等[28]發現，瘦素通過與OC細胞特定受體結合，激活下游JAK2/STAT3通路，誘導腫瘤細胞完成遷移，同時可以促進卵巢腺癌細胞系（HEY3和SKOV3）增殖。另有研究報道，基質金屬蛋白酶7（matrix metalloproteinase 7，MMP7）與瘦素介導的OC細胞系（SKOV3、OVCAR3）的侵襲性有關，瘦素通過激活JAK/MEK/ERK1/ERK2和JAK/JNK1/JNK2信號通路使MMP7表達增加。通常細胞外基質可抑制腫瘤的侵襲性，而MMP7可降解細胞外基質的基底膜和纖連蛋白等，也就是說MMP7可通過降解細胞外基質這一途徑促進腫瘤細胞轉移、侵襲[29]。Ptak等[30]報道瘦素可通過上調細胞增殖誘導基因[細胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）、細胞周期蛋白 A2（cyclin A2，CCNA2）等]、下調細胞增殖抑制基因[如P21CIP1、P27KIP1]等的表達，促使細胞從G1期向S期發展。

2.6 瘦素與子宮內膜癌（endometrial cancer，EC）

EC是常見的婦科惡性腫瘤，近年來發病率逐年上升。有研究表明，瘦素濃度降低與EC發生風險降低顯著相關[31]。此外，瘦素及其受體的表達也與EC的淋巴結轉移有關，可誘導惡性結局[32]。在EC細胞株An3Ca、SK-UT2和Ishikawa中，瘦素通過激活JAK2/PI3K/ERK/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）通路調控促血管生成因子如VEGF、IL-1β、白血病抑制因子及其相應受體的表達。瘦素在調節與EC發生發展相關的細胞因子及其受體中起著核心作用。與良性子宮內膜細胞相比，在EC細胞中瘦素受體（Ob-Rb和短亞型）表達水平更高。其中在ECC1和Ishikawa EC細胞中，瘦素通過JAK2/STAT3、PI3K、ERK2和環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）通路促進細胞增殖和侵襲[33]；而在11Z、12Z和22B EC細胞中，瘦素通過MMP2、JAK2/STAT3和ERK2信號通路的活性促進細胞遷移和侵襲[34]。

3 瘦素在惡性腫瘤中的正向作用

此前肥胖也已被證明在腫瘤發生及良好預后方面能夠起到有利的作用，這一學說被稱為“肥胖悖論”，“肥胖悖論”已經在許多惡性腫瘤如肺癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤中得到證實。同樣，隨著研究深入，人們發現瘦素與惡性腫瘤間似乎也存在雙重作用。近年來，免疫療法通過增強免疫系統對抗腫瘤細胞功能從而改善臨床療效，是腫瘤學領域的一次飛躍。在這方面，Rivadeneira等[35]在2019年證實，瘦素是一種有效的代謝重編程劑，可促進侵襲性黑色素瘤的抗腫瘤反應。該研究報道，通過設計溶瘤病毒表達瘦素，促進溶瘤病毒誘導的免疫浸潤中的記憶反應，荷瘤小鼠的T細胞功能與溶瘤控制相比抗腫瘤反應得到了明顯增強。在Mia-PaCa和panc1胰腺細胞中首次報道了瘦素對人腫瘤細胞的抑制作用[36]。此外，有研究報道，瘦素可能也與BC、CRC、OC患者良好轉歸有關[37-39]，其通過p38 MAPK依賴的信號通路抑制體外肝癌細胞的生長[40]。自然殺傷（natural killer，NK）細胞已被證實具有抗腫瘤的強效細胞溶解活性，而瘦素可增加NK細胞的毒性[41]。瘦素在體外刺激T細胞增殖，并激活樹突狀細胞，從而促進腫瘤免疫周期。此外，瘦素缺乏癥與血液中CD4+T細胞水平低有關，可以使用重組人瘦素逆轉這一趨勢。瘦素可以增強B細胞的增殖并激活其分泌細胞因子，還能降低調節性T細胞的發育[42]，而調節性T細胞與多種惡性腫瘤（包括BC、OC、前列腺癌、肺癌等）的不良預后和低生存率有關。

4 小結與展望

瘦素在醫療方面的一些應用潛力正在逐漸被挖掘出來。瘦素療法作為一項新興療法已被應用于某些疾病的治療。美曲普?。ㄒ环N重組人瘦素）已被證實可通過結合Ob-R和激活JAK/STAT信號通路，在脂肪營養不良、下丘腦閉經和先天性瘦素缺乏患者中發揮作用[43-44]。胰淀素在瘦素敏感和瘦素抵抗的受試者中都能增強瘦素信號，因此瘦素和胰淀素的聯合應用可能用于肥胖患者。此外，瘦素已被用作對抗小鼠馬紅球菌的黏膜疫苗佐劑。

瘦素與多種惡性腫瘤的發生發展及腫瘤微環境的調控密切相關，瘦素作為一種潛在生物標志物具有不可忽視的價值，這種價值不僅僅局限于惡性腫瘤中，在多種疾病中均得到了證實。然而，瘦素在各種惡性腫瘤中的具體機制還尚未明確。了解瘦素信號轉導的分子機制對惡性腫瘤的防治具有重要意義，期待未來可根據其作用機制，研究藥物的作用靶點，從中間環節降低其對惡性腫瘤的負向作用，激發其正向作用。當前尚需更多實驗進一步研究證實，以期為惡性腫瘤的預防和藥物治療提供更有力的佐證。