耳鳴與咽喉反流相關性研究進展

曹雅晨 張瑾 張文 楊啟梅 趙博 楊詩雨 劉暉

1 西安醫學院(西安 710000); 2 陜西省人民醫院耳鼻喉頭頸外科

耳鳴(tinnitus)是指在外界無聲音刺激或電刺激時在人體耳內或腦內一種擾人的主觀聲音感覺。目前，耳鳴發病機制尚未完全明確，致使其治療效果不夠理想。嚴重的耳鳴可導致患者發生焦慮、抑郁，甚至自殺傾向。很多學者認為，耳鳴是聽力下降的信號，是身體出現問題的警示，與患者的情緒、睡眠、咽鼓管功能障礙等有關，而咽喉反流與這些疾病之間也有一定相關性。

咽喉反流(laryngopharyngeal reflux disease， LPRD)是指胃內容物異常反流至咽喉部而引起的一系列臨床癥侯群。2005年蒙特利爾共識認為咽喉反流為胃食管反流性疾病(gastroesophageal reflux disease， GERD )的消化道外表現[1]，之后人們逐漸認識到咽喉反流的發生與胃食管反流的發生并不是完全相關[2]，于是咽喉反流性疾病作為一個獨立的疾病被越來越多的耳鼻喉科醫師所認識。目前咽喉反流性疾病病因未明，多考慮與屏障結構松弛、幽門螺旋桿菌感染及咽喉部抗酸能力較弱等因素有關。部分學者在我國局部地區進行了咽喉反流性疾病的流行病學調查，黃靖等[3]調查南京市1 950例普通市民中，患有咽喉反流疾病的患者 75 例，患病率為3.86% ；而在福州地區人群中LPRD的患病率為5.00%[4]；武漢市人群中疑似 LPRD 的患病率為6.68%[5]。

目前關于耳鳴與咽喉反流相關性的問題仍處于探索階段，暫無明確共識指出耳鳴與咽喉反流之間存在相關性，但Edita等[6]研究發現在GERD陽性患者中，耳鳴的發生率約為73.3%，而GERD陰性的調查對象中耳鳴發生率僅60.3%。國內相關研究較少，有部分專家認同耳鳴與咽喉反流之間存在相關性的觀點?；诂F有研究，本文主要對耳鳴與咽喉反流性疾病之間的聯系，以及咽喉反流性疾病相關的耳鳴發病機制等方面進行綜述。

1 咽喉反流-中央門控系統-耳鳴

1.1耳鳴與中央門控系統 在耳鳴的產生過程中，任何類型的耳鳴信號只有傳遞到高級皮層并處理后才會被感知。中央門控系統是耳鳴產生途徑中耳鳴信號傳遞必經的中轉站[7]，它主要以腹內側前額葉皮層(ventromedial prefrontal cortex，vmPFC)與伏隔核(nucleus accubens,NAc)為主，還包括丘腦、杏仁核與海馬體的“額葉紋狀體回路閘門系統”(fron-tostriatal gating)，中央門控系統主要評價上傳的感覺信息，對好的信息感受區域進行強化，對負面的、差的感覺信息區域進行淡化或消除來整合信息。耳鳴的出現可能與該系統的失調有關。耳鳴在上傳的過程中，首先呈遞在丘腦水平，然后閘門系統評價，急性耳鳴發生時，信號正常上傳可感知為耳鳴，隨著重復刺激的適應，其判斷價值降低，且杏仁核上傳的負面情緒增加，故vmPFC發出抑制信號，減弱耳鳴[8,9]。因而在耳鳴發病過程中，可體會到耳鳴響度的波動。聽力下降為耳鳴的啟動因素這一說法被廣泛接受，但是耳鳴與聽力下降的關系并非簡單的與之而來，隨之而去。臨床中可觀察到部分患者的耳鳴與聽力下降幾乎同時發生，部分患者可單獨發生耳鳴，不伴聽力下降；部分患者可單獨發生聽力下降，不伴耳鳴。因此任何影響門控系統的因素及導致聽力下降的因素均可能導致耳鳴的發生。

1.2咽喉反流對中央門控系統的影響 中央門控系統除受遺傳、年齡等的影響，主要受5-HT和多巴胺的調節[10]，Hwang等[11]在對小鼠行水楊酸誘導形成耳鳴小鼠模型后檢測耳蝸和腦中多巴胺受體1A和大麻素受體1基因mRNA的表達發現,多巴胺受體1A的mRNA表達增加，CR1基因的mRNA表達減少。Hurley等[12]在對墨西哥無尾蝙蝠身上進行了離子輻射下5-HT對下丘神經元對不同聲音回應的影響，發現5-HT能夠改變神經元對不同聲音刺激的反應。但神經遞質對聽覺系統的影響途徑尚未完全明確?？紤]到5-HT與多巴胺參與情緒、睡眠的調節，因此情緒系統及睡眠系統對耳鳴的產生或有一定影響；咽喉反流對中央門控系統的影響可系統的從兩方面闡述：①咽喉反流通過腸腦軸對門控系統產生影響；②咽喉反流通過情緒系統及睡眠系統對中央門控系統產生影響。

1.2.1咽喉反流對腸腦軸的影響 腸腦軸是連接大腦與消化系統之間的神經-內分泌軸。最初人們認為大腦作為最高中樞對腸道處于單方面的支配作用，隨后人們發現通過定植于體內的微生物菌群可實現腸腦軸之間的雙向影響，即形成菌群-腸-腦軸。腸道菌群不同，可導致產生不同的神經因子。研究證明在缺乏微生物定植的無菌小鼠與具有正常菌群的無特殊病原體小鼠相比，由于5-HT的失活及分解增加導致前者體內5-HT明顯減小[13]；而體內5-HT的最大來源為嗜鉻細胞瘤[14]，由此推斷腸道菌群可通過影響腸嗜鉻細胞的功能，從而影響 5-HT的含量。同時腸道乳酸菌和雙歧桿菌利用谷氨酸鈉合成產生GABA。5-HT和GABA參與諸多機體重要生理活動[15]。

Yang等[16]研究發現在正常人和反流事件發生的人中，腸道菌群并不相同。Liu等[17]也發現日本正常人和發生反流事件的人群中腸道微生物菌群的種類及數量均有所差距,即反流事件可以影響腸道菌群進而通過腸腦軸影響大腦皮層的活動。

1.2.2咽喉反流對情緒系統及睡眠系統的影響 研究證明咽喉反流患者較正常健康人群更容易出現焦慮、抑郁的精神心理狀態，黃寧等[18]調查51例確診為咽喉反流的患者中，焦慮的發生率為56.86%，抑郁的發生率為50.98%。而焦慮和抑郁情緒的出現或可導致患者發生耳鳴，Bhatt Jay等[19]發現在有焦慮癥狀的人群中25.6%的人出現耳鳴癥狀, 正常組中僅有9.1%, 在過去12個月內有焦慮癥狀的人群患耳鳴的風險同樣較高。

Eskiizmir等[20]認為在咽喉反流和睡眠障礙之間存在惡性循環——呼吸末的胸腔負壓可導致胃酸反流，長期反流所致慢性炎癥又導致咽腔狹窄進而導致睡眠呼吸障礙。Suzuki等[21]認為反流還可直接或通過神經反射促進覺醒事件的發生，繼而對睡眠結構產生一定的干擾。而睡眠片段化可引起神經遞質如5-HT的改變[22]；長期的睡眠呼吸障礙可致機體處于慢性應激狀態，腦源性神經營養因子的表達減少[23]，腦源性神經營養因子能夠促進多巴胺神經元的生長與存活。

因此，咽喉反流可能通過腦腸軸、情緒及睡眠系統對耳鳴產生的中樞系統發生負性作用，導致中央門控系統障礙，從而產生耳鳴。而耳鳴的出現又可加重焦慮及睡眠障礙，從而形成惡性循環。由此可見咽喉反流-情緒、睡眠障礙-耳鳴三者之間的關系并非單一的因果關系，而是在使動因素形成后可呈相互影響。

2 咽喉反流-咽鼓管功能障礙-耳鳴

咽鼓管是連接鼻咽部和中耳鼓室腔的管道，如出現功能障礙，多出現耳部癥狀，如耳悶脹感、耳鳴、耳痛、聽力下降等。2003年王洪田[24]對23例分泌性中耳炎患者進行回顧性研究，發現出現耳鳴者23例31耳 ,分泌性中耳炎治愈11例16耳中, 耳鳴消失7例10耳，分泌性中耳炎治愈與耳鳴消失的一致率僅為62.5%,仍有37.5%的患耳遺留耳鳴，表明部分分泌性中耳炎患者中會出現不伴隨分泌性中耳炎好轉的慢性耳鳴。

咽鼓管的功能不單純是咽鼓管的開閉這么簡單，是由咽鼓管的特殊黏膜結構所決定。研究表明咽鼓管無纖毛細胞產生表面活性物質，其主要成份是磷脂酰膽堿，性質類似于肺泡表面活性物質，能降低管腔黏膜表面液體的表面張力，如缺乏則不利于咽鼓管的開放，從而可能導致咽鼓管功能障礙(馮立寧，1996)。咽鼓管頂部無纖毛細胞對維持咽鼓管功能具有重要作用。White等(2002)將小鼠分為對照組和實驗組，對照組給予磷酸緩沖液沖洗咽鼓管，實驗組給予胃酸模擬液，通過對比試驗證明鼻咽部暴露于胃酸模擬液中會導致咽鼓管功能障礙。Al-saab等(2008)研究證明咽喉反流的患者鼻咽部長期暴露在反流液中，經過慢性反復的刺激，導致咽鼓管功能障礙和咽鼓管功能減退。

咽喉反流導致咽鼓管功能障礙的機制目前還不清楚，目前已有研究表明胃內容物誤吸可導致呼吸窘迫綜合征，而呼吸窘迫綜合征的發生與肺泡表面活性物質相關，考慮到其發生機制，可以推測反流所致咽鼓管功能障礙可能與咽鼓管表面活性物質破壞相關，但仍需進一步研究證實。

耳鳴與咽喉反流的相關性目前尚無確切的實驗數據支持，但通過耳鳴與咽喉反流的臨床表現以及已有的文獻分析，認為耳鳴與咽喉反流之間很可能存在著一定的相關性。期待在未來研究中可以通過更直接的證據證實這種相關性，并以此為理論依據，為耳鳴的治療提供新的思路。