氫分子醫學在皮膚美容的應用進展

劉洋 徐慧 劉蔡鉞 楊雅驪

【提要】 氫氣(Hydrogen)是一種無色、無味、具有生物活性的還原性小分子氣體。氫氣對人體各個系統均有疾病治療和預防作用，其作用機制與選擇性抗氧化、抗炎、抑制細胞凋亡、調控基因表達、調節信號通路有關。本文就氫分子醫學在皮膚美容中的應用進展進行綜述。

氫氣是一種無色、無味、具有生物活性的還原性小分子氣體。作為自然界最簡單的分子，氫氣長期以來被生物醫學界誤認為是生理上的惰性氣體而遭忽視。2007年，Ohsawa等[1]證實氫氣對腦梗死具有顯著的保護作用。這項研究迅速掀起了國際氫醫學研究的熱潮。此后，氫氣作為一種新型醫用氣體，在醫學領域的應用日趨廣泛。

近年來的研究發現，氫氣對各類疾病過程中的氧化損傷、炎癥反應、細胞凋亡和血管異常增生等具有治療作用，對缺血再灌注、電離輻射和過敏等多種疾病具有十分顯著的干預療效，已廣泛應用于中樞神經、心血管、消化、內分泌、呼吸、泌尿、生殖、眼科、免疫、腫瘤等疾病的治療和預防，且沒有發現不良反應，但其具體的作用機制并未得到明確闡述。

1 氫醫學的可能作用機制

1.1 選擇性抗氧化作用

羥基(-OH)和過氧亞硝基(ONOO-)都是強氧化劑，能與核酸、脂質和蛋白質任意反應，可導致DNA斷裂、脂質過氧化和蛋白質失活。氫氣對羥基和過氧亞硝基有特異性清除作用，且不影響體內其他活性氧發揮正常生理學作用[1]。另外，氫氣抑制各種氧化應激標志物的表達，如髓過氧化物酶、丙二醛、8-羥化脫氧鳥苷、8異前列腺素2 α、硫代巴比妥酸等[2-6]。

1.2 抗炎作用

氫氣通過下調促炎癥因子和炎癥因子的表達，如IL-6、IL-1β, 腫瘤壞死因子α(TNF-α)[7-8]、細胞間黏附分子1[9]、高遷移率族蛋白b1(HMGB-1)、核轉錄因子(NF-κB)[10]和前列腺素E2[11]，從而抑制氧化應激所導致的炎癥性組織損傷，保護和促進細胞組織的功能。

1.3 抑制細胞凋亡

氫氣可通過上調抗凋亡和下調促凋亡相關因子來抑制細胞凋亡。其中，抗凋亡因子包括B細胞淋巴瘤(Bcl-)2和Bcl-xl；促凋亡因子包括Bcl-2相關X蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase-)3、caspase-8和caspase-12[12]。氫氣還可通過特定的信號轉導來進一步抑制細胞凋亡，加速損傷組織的修復。

1.4 調控基因表達

氫氣可直接或間接誘導不同基因的表達，如核轉錄因子-κB(NF-κB)[13]、c-Jun、氨基末端激酶(JNK)[14]、增殖細胞核抗原(PCNA)[15]、血管內皮生長因子(VEGF)[16]、膠質纖維酸性蛋白(GFAP)[17]、肌酸激酶(CK)[18]等。

2 氫醫學的給藥途徑

目前，已報道的幾種方便有效的氫醫學給藥途徑，包括吸入、富氫水泡浴、口服、富氫生理鹽水靜脈滴注等，結合各種原發疾病的特點，進行了多種給藥途徑的嘗試和觀察，也獲得了一些良好療效。氫醫學在皮膚科的應用，幾乎包括以上各種給藥途徑，但每種治療方式也都各有利弊，需結合疾病本身特點和患者年齡等情況，給予綜合考慮和選擇。

2.1 吸入

吸入氫氣時通常采用面罩或鼻管，含氫濃度不超過4%。這種給藥方式快速、直接，適用于急性氧化應激，但不宜連續使用。

2.2 濕敷、泡浴、口服

富氫水是在常溫常壓下將氫氣溶解于水中，濃度達到1.6 mg/L以上，濕敷、泡浴富氫水可經皮膚吸收，隨血流分布到全身，可用于局部治療?？诜粴渌奖?、安全、易攜帶，但無法準確掌握吸收劑量。

2.3 靜脈輸入

富氫注射液是將氫氣高壓(0.4 MPa)溶于生理鹽水6 h，以達到飽和濃度后制備而成。有效治療氫濃度用氣相色譜法檢測，需達到0.6 mmol/L以上。輸注富氫注射液能準確控制氫氣劑量[19]。

3 氫醫學在皮膚疾病和皮膚美容醫學中的應用

3.1 感染性疾病

3.1.1 細菌性疾病

Yang等[20]觀察了2例尋常型天皰瘡患者，因長期使用激素，在激素減量過程中發現多處潰瘍，并先后培養出克氏枸櫞酸桿菌、互隔交鏈孢霉、金黃色葡萄球菌以及嗜水氣單胞菌。采用富氫水濕敷(氫含量1.6 mg/L)1 h，每日2次。治療1周后，多處潰瘍明顯好轉，10周后潰瘍愈合。復查皮膚創面，發現真菌鏡檢、細菌、真菌培養均陰性，說明富氫水局部濕敷能加速多種條件致病菌引起的皮膚潰瘍的愈合。

3.1.2 病毒性疾病

2012年，Ono等[21]報道了含氫的葡萄糖電解質注射液在1例左面部帶狀皰疹患者中的應用?；颊吲R床表現為左頰部和額部紅斑、水腫、潰瘍、疼痛，伴左側上瞼下垂、無法睜眼和張嘴。在常規抗病毒、止痛治療的同時，給予每日含氫的葡萄糖電解質注射液1 000 mL治療。連用3 d即見左面部紅斑、水腫、疼痛均有明顯改善，同時可以睜眼張嘴。連用6 d后患者可正常飲食，皮疹結痂且疼痛感消失。為進一步研究可能的作用機制，在帶狀皰疹后神經痛的大鼠模型上給予腹腔注射富氫液10 mL/Kg，每天2次，連續7 d，結果發現大鼠體內多種炎癥因子TNF-a、IL-1、IL-6的水平明顯降低，考慮可能與富氫液激活自噬，從而減輕大鼠的機械痛敏有關[22]。

3.2 特應性皮炎

特應性皮炎(AD)是一種以免疫反應受損為特征的過敏性炎癥性皮膚病。研究認為，Th1和Th2細胞因子及促炎因子(如IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、p70、GM-CSF、TNF-a等)在其發病機制中的重要性[23]。雖然目前尚無富含氫的飲用水用于特應性皮炎患者治療的臨床報道，但有口服富氫水抗過敏的臨床報道[24]。Ignacio等[25]使用NC/Nga雄鼠構建AD動物模型，研究富氫水對特應性皮炎的影響。該研究分別使用富氫水喂養11只及純凈水喂養9只有輕度特應性皮炎皮損特征的實驗小鼠，并用純凈水喂養9只無特應性皮炎皮損特征的小鼠，作為空白對照。結果發現喂養4周后，富氫水組小鼠的特應性皮炎嚴重程度評分明顯低于純凈水組，并且富氫水組特應性皮炎皮損區的經皮流失水分、活化調節因子、肥大細胞浸潤、IL-1β和IL-33釋放均明顯減少，表明富氫水在AD患者臨床治療中具有良好的應用前景。

3.3 藥疹

Ono等[21]報道了1例增強CT檢查后出現面部紅斑、灼熱的病例，懷疑造影劑過敏，予復方甘草酸苷注射液治療未見緩解，并且開始出現發熱(38.5 ℃)、頭痛和惡心。給予富氫的生理鹽水注射液500 mL治療。輸液后30 min患者即見左面部紅斑消退，1 h后全面部紅斑好轉，體溫下降，并且沒有反復。同時，Ono等[21]曾報道1例動脈瘤破裂昏迷患者，出現多系統感染，予抗生素和抗驚厥等多種藥物治療后出現紅斑水皰，懷疑Stevens-Johnson綜合征。因患者自身有血小板減少和真菌感染，無法系統使用糖皮質激素，且外用糖皮質激素和抗真菌藥膏后未見緩解，因此嘗試給予每日2次富氫的生理鹽水注射液500 mL靜滴治療。連用3 d后患者皮疹明顯改善，體溫恢復正常。連用1周后皮疹基本消失。隨訪4個月未見復發。

3.4 放射性皮炎

大鼠放射性皮炎模型的相關研究發現，氫氣對急性放射性皮炎有加速傷口愈合的作用，且含氫氣濃度越高，愈合時間越短[26]。Zhou等[27]發現在放療前，大鼠預先吸入含氫氣體HCG(氫氣：1.3%，氧氣：20.8%，氮氣：77.9%)，氣體流速為2 L/min，共計2 h/d，可以顯著降低X射線照射皮膚區域氧化損傷的嚴重程度和細胞凋亡反應；在放療后吸入HCG，則能促進大鼠X射線照射所致皮膚損傷的愈合。該實驗提示HCG可用于臨床放療過程中的皮膚預防防護，其機制可能與富氫水減少氧化應激所致的細胞毒性、抑制表皮角質形成細胞的凋亡和促進生長因子表達有關。

3.5 紅斑鱗屑性疾病

Zhu等[28]采用富氫水洗浴治療41例銀屑病患者。洗浴8周后，治療組銀屑病面積與嚴重性指數評分(PASI)明顯低于對照組。與基線相比，富氫水治療組中PASI改善達75%以上有24.4%的患者，而對照組僅有2.9%；富氫水治療組中PASI改善達50%有56.1%的患者，而對照組為 17.7%。同時，患者自覺瘙癢明顯緩解。Ishibashi等[29]報道了3例尋常型銀屑病伴銀屑病性關節炎的患者，根據患者自身情況調整給氫途徑，序貫給予3種不同途徑的給氫治療方法：靜脈滴注含氫生理鹽水(濃度為1 mg/L)、吸入3%氫氣1 h、飲用富氫水500 mL(濃度為5～7 mg/L)，每日1次。經過數月治療后，3例患者的PASI和類風濕關節炎患者病情評價(DAS28)評分均有明顯降低，瘙癢明顯緩解。并且TNFα、IL-6和IL-17均有不同程度的下降，與治療前相比差異有統計學意義。提示氫治療銀屑病有效，但其療效可能與給藥方式并無相關性。因此，未來需要更多大規模的臨床試驗來進一步驗證其療效。

3.6 皮膚腫瘤

氫用于惡性腫瘤的治療已經被廣泛報道。Chen等[30]對82例Ⅲ期和Ⅳ期癌癥患者進行了4周的“氫吸入”治療，并使用“現實世界證據”方法進行前瞻性隨訪研究。結果顯示接受吸入氫治療4周后，呼吸、食欲、疲勞和失眠均有明顯改善，核心生活質量問卷評分上升。在接受治療后3個月，有36%的患者腫瘤標志物表達下降，其中肺癌患者腫瘤標志物下降的比例最高，達到75%。在影像學表現上，83%的Ⅲ期和48%的Ⅳ期患者腫瘤得到控制。在皮膚黏膜的惡性腫瘤方面，Dole等[31]進行了1項高壓氫治療鱗狀細胞癌動物模型的研究，發現患有皮膚鱗狀細胞癌的小鼠，在連續吸入2周的高壓氫氣(氫氣：97.5%，氧氣：2.5%)后，小鼠腫瘤體積明顯縮小，由此證明高壓氫治療對皮膚惡性腫瘤有效。2008年，Saitoh等[32]通過體外實驗，證明使用中性的富氫電解水可抑制人HSC-4舌癌細胞的集落形成效率和集落大小，也可抑制人HT-1080纖維肉瘤細胞的生長和遷移能力。2009年，Saitoh等[33]進一步報道了增強的鉑膠體含氫水對人HSC-4舌癌細胞的集落形成和大小的抑制作用，但對正常上皮細胞生長無明顯影響。

3.7 皮膚再生

動物實驗顯示，皮瓣移植后使用富氫水可有效減少大鼠皮瓣的缺血再灌注損傷。周文珍等[34]在72只實驗大鼠背部制作了9.0 cm×1.5 cm矩形隨意皮瓣。隨機分成實驗組、對照組，每組36例。在術前2周至處死期間，任其自由飲用富氫鹽水(氫濃度0.73 mmol/L，實驗組)或生理鹽水(對照組)。隨后，分別在術后即刻和術后1、3、7 d時，觀察皮瓣存活情況，并取皮瓣中、遠端組織行組織病理學檢查。結果顯示，飲用富氫水的實驗組大鼠，其近蒂部、中部組織的血流量明顯升高，皮瓣存活率明顯高于對照組，說明富氫水對超比例隨意皮瓣的缺血再灌注損傷具有明顯的保護作用。

同時，氫氣對褥瘡和燒傷創面也有顯著的治療作用。Li等[35]對22例長期臥床且無法自主進食的褥瘡患者，通過胃管輔助攝入富氫水，每日給予600 mL富氫水(含氫濃度：0.8～1.3 mg/L，氧化還原電位：-602 mV至-583 mV)，結果發現富氫水能顯著加快褥瘡愈合。其作用機制可能與真皮內Ⅰ型膠原蛋白合成，或角質形成細胞線粒體還原活性增強有關。隨后，Wang等[36]也成功建立燒傷后大鼠動物模型，在燒傷后6～24 h內，對于延遲復蘇的實驗對象分別經股靜脈注射林格氏液或富氫生理鹽水(氫濃度≥0.6 mmol/L)，劑量為4 mL/Kg。結果顯示，所有股靜脈注射林格氏液的大鼠在5 d內死亡，平均存活2 d，而注射富氫生理鹽水者的平均存活時間為9 d。證明富氫生理鹽水能明顯抑制燒傷后的炎癥反應，降低死亡率，這可能與氫作為選擇性抗氧化劑可以滲透到細胞膜上，并在細胞內清除超氧陰離子自由基(O2)和過氧化氫等自由基有關，而后者可通過上調轉錄因子核因子κb(nf-kb)促進多種炎性細胞因子的轉錄和翻譯而導致額外的組織損傷。

3.8 皮膚美容

3.8.1 光老化

長期紫外線照射，尤其是中波紫外線能到達皮膚真皮層，使真皮層的成纖維細胞受到嚴重的氧化損傷，從而產生皺紋、皮膚松弛、毛細血管擴張、皮膚色素不均勻等。對原代人成纖維細胞給予不同強度的中波紫外線照射，發現隨著照射強度的增加，細胞增殖活力顯著降低。給予不同階段的氫氣處理，可以減輕中波紫外線導致的細胞增殖抑制作用，增加超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性，減少脂質過氧化產物丙二醛和8-異前列腺素2α的水平，從而保護細胞，減少損傷；且與氫氣后處理相比，氫氣預處理則有更好的保護作用[37]。

Kato等[38]觀察了6位健康志愿者，每日使用富氫電解溫水(溶氫量0.2～0.4 mg/L，氧化還原電位-741 mV，41 ℃)沐浴，持續3個月后，發現可顯著減少頸背部皺紋。該作用可能與氫氣有效清除活性氧、促進Ⅰ型膠原蛋白合成，從而抑制UVA誘導的皮膚損傷有關，表明富氫電解溫水可廣泛用于日常皮膚護理。

3.8.2 燒傷后色素沉著

王錦玲等[39]對67例燒傷后面部色素沉著患者隨機使用富氫水和生理鹽水濕敷進行對比研究，采用富氫生理鹽水(氫濃度0.72 mmol/L)浸浴的治療組，每天3次濕敷面部，每次30 min，連續30 d。結果顯示，與生理鹽水對照組相比，富氫水治療組患者的燒傷后色素沉著基本消退，臨床效果顯著。

綜上所述，氫氣是一種具有重要生物活性的氣體分子, 氫氣給藥是一種很有前途的治療選擇，在各系統的疾病防治方面有大量應用，且未發現明顯毒副作用。但是，目前大部分相關實驗仍停留在動物模型和小樣本臨床試驗的前期探索，且研究重點主要側重于氫氣防治疾病的現象觀察層面, 對其作用機制研究甚少，需待未來更為深入的研究。