腫瘤治療電場的研究進展

丁婉婷，張遠艷，來永巍

(吉林醫藥學院：a.2017級醫學影像學本科班，b.藥理教研室,吉林 吉林 132013)

腫瘤治療電場(tumor treating fields,TTF)是通過抑制腫瘤細胞增殖來達到治療腫瘤的目的。TTF單獨使用就可以對腫瘤治療起到一定療效，而它更多應用于聯合藥物進行腫瘤后期治療，能達到控制腫瘤復發率、降低不良反應的強大作用。TTF雖對腫瘤細胞的增殖具有較強的抑制作用，但它目前還是主要用于膠質母細胞瘤(GBM)的治療。

1 TTF簡介

TTF為中頻(100～300 kHz)低強度(1～2 V/cm)的交流電場[1]。早在2001年，以色列理工學院著名教授Patti首次研發出用低強度電場治療腦瘤的新療法[2]。TTF是一種基于生物電無創的腫瘤診治方法，應用一定頻率和強度的交替電場來選擇性地紊亂腫瘤細胞的有絲分裂。電場治療方法能靶向作用于對腫瘤細胞周期至關重要的蛋白質，致使有絲分裂阻滯，進而導致腫瘤細胞繁殖受到阻止，控制和改善病情。由于電場不存在半衰期，因此電場在診療過程中不斷遞送，持續地作用于腫瘤組織，因此達到治療腫瘤的目的。

2 TTF治療腫瘤的作用機制

2.1 抑制腫瘤細胞增殖

近年來發現在特定某一頻率的交流電場對某一腫瘤細胞繁殖有扼制作用。TTF是利用了腫瘤細胞的快速增殖的特性，通過特定的低強度(1～2 V/cm)、中頻(100～300 kHz)、可變換的電場，持續發出非侵襲性的電場作用于腫瘤區域(比如腦部)，從而影響微管蛋白等眾多極性分子的排列，阻斷腫瘤細胞的分裂。Kirson等[3]的實驗證實，其機制共分為兩點:①妨礙有絲分裂紡錘體的形成；②直接作用于有絲分裂后期。同時TTF對處于安靜狀態的細胞和有絲分裂的細胞具有不同作用方式。安靜的細胞在TTF作用下，由于TTF形成均勻交變電場對其影響僅為極性分子和偶極子振蕩，因此不會影響到靜止時期的細胞[4]。

2.2 抑制腫瘤細胞轉移

Kirson等[5]用TTF治療黑色素瘤小鼠與VX-2型鱗癌兔時，實驗結果表明，肺的轉移瘤數量大幅度減少，限制了腫瘤細胞的擴散，同時動物的生存期變長。其機制可能為TTF對轉移瘤的增殖產生抑制作用，此外TTF對原發病灶的限制也對抑制腫瘤細胞轉移作用有積極影響。

2.3 增加腫瘤對化療藥物敏感性

研究者采用TTF聯合紫杉醇等藥物的方法，對非小細胞肺癌的細胞株進行實驗時，檢測發現腫瘤細胞對化療藥物的敏銳性增加。其機制可能為：①TTF聯合化療藥物的協同作用加強其對腫瘤的破壞能力；②化療藥物聯合TTF可在無不良反應的基礎上，進一步對腫瘤產生殺傷和阻抑作用[6]。

3 TTF用于GBM治療的臨床試驗

2003年初次使用TTF對GBM患者進行人體實驗，67.5%的患者在開始治療1年后達到比較滿意的效果[7]。2004年進行第二次實驗[8]，選取20位GBM患者(50%為復發性GBM，50%為新診斷GBM)給予多療程TTF治療，20%的患者7年后仍然存活，同時病情控制良好，腫瘤無新的進展。盡管實驗對象數目較小，但對于腫瘤患者意義重大。值得注意的是所有接受電場治療的患者僅出現治療部位皮疹，與化療的不良反應相比，副作用顯著降低。在實驗性治療GBM臨床實驗研究順利的基礎上，2006年由Stupp等[9]開展了一項前瞻性、隨機性、國際性的針對復發性GBM的國際三期臨床實驗，此實驗對比了電場治療和全身治療(化療與化療藥物聯合治療)復發性GBM的療效。在237位GBM病患中，117名被隨機分配到電場治療組，其余分配到標準化療組。實驗結果顯示，TTF組與標準化療組的中位生存期分別為6.6個月和6.0個月。從實驗結果中可以得出單獨使用TTF與化療的生存期限并沒有減少或略有增加，說明TTF與化療藥物在GBM患者延長生存周期并沒有顯著的差異。

4 TTF與藥物的聯合應用

4.1 TTF聯合替莫咗胺治療GBM

替莫咗胺(TMZ)是一類咪唑并四嗪類的烷化劑，主要用于治療惡性腫瘤和術后病情的控制。在正常人體pH范圍內，可被快速轉變為活性產物MTIC。迄今為止，TMZ是用于GBM患者保守治療的常規藥物。放療和應用TMZ化療為主的聯合診療，雖然提高了神經膠質瘤患者存活率，但是極低，而且不能避免GBM的復發，并且沒有減少不良反應的發生[10-11]。

在TTF聯合TMZ治療GBM的臨床三期實驗中，Stupp等[12]發表了一篇關于TTF與TMZ對比單用TMZ醫治新診斷GBM的實驗結果分析。2009年到2014年這項國際臨床實驗入組695名GBM患者，一起實行放化療后，按2∶1的比例隨意分配成TTF聯合TMZ和單用TMZ兩組。結果顯示患者的無進展生存期和總生存都能有明顯提高，無進展生存期從4.0個月提高到7.1個月;中位數總生存從16.0個月提高到20.9個月。顯示TTF聯合TMZ治療對于GMB患者的療效更加顯著，而且降低了TMZ的不良反應。因而在2015年FDA贊成TTF聯合TMZ可被用于治療新診斷的GBM患者。比起TTF單獨治療，TTF聯合藥物治療的方法更具有普遍意義，這也成功促使這種治療手段向新診斷的GBM拓展。

4.2 TTF聯合培美曲塞治療非小細胞肺癌

肺癌是世界上最常見的和對人類生命極具威脅的惡性腫瘤之一[13]。鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞癌均屬于非小細胞型肺癌(NSCLC)。NSCLC約占所有肺癌病例的85%[14]，約75%的NSCLC患者被診斷出時便已經是病理進程的中后期，5年以上患者生存率很低[15]。治療NSCLC的普遍方式為早期手術治療，結合術后放療和化療，存在禁忌證和不良反應。NSCLC患者術后大部分降低了對化療的敏感度，而放療對患者副作用大，患者普遍疼痛難忍，因此單獨使用放化療的技術方案無良好效果。而TTF治療對NSCLC有一定的抑制作用，同時聯合化療藥物有一定的增敏效果。Giladi等[16]通過聯合培美曲塞、順鉑、紫杉醇治療NSCLC的研究結果顯示，TTF聯合藥物與藥物單獨作用NSCLC相比，增加了腫瘤對藥物的敏感性，使效能擴大，有效抑制腫瘤再生長，抑制腫瘤細胞擴散。在TTF聯合培美曲塞治療的一期和二期臨床實驗中[17]，聯合TTF治療的患者比單獨使用培美曲塞的患者無進展生存時間增加一倍，一年生存率和中位生存期也均有提高和延長，不良反應僅為治療部位輕度皮膚刺激。這項實驗證明了TTF聯合放療藥物治療的優越性，解決了治療高發病率NSCLC帶來的副作用問題，為患者帶來了福音。

5 現狀評述

TTF一開始應用于醫治局部腫瘤的原發病灶復發和遠處轉移，如黑色素瘤、乳腺瘤肺癌等[18]。國外的TTF與GBM臨床實驗取得了良好的預后，因而先后于2011年和2015年獲FDA同意用于治療復發和新診斷的GBM成人患者。此外依據EF-14臨床試驗數據統計的分析，FDA于2015年10月同意TTF結合TMZ用于醫治新診斷的GBM。

2019年，第三屆中國腦膠質瘤學術大會暨中國醫師協會腦膠質瘤專業委員會第三屆年會上正式公布了衛健委首部《腦膠質瘤診療規范(2018年)》，TTF作為一種繼手術、放療和藥物治療之后全新的治療計劃被接受為標準。而且使用TTF治療復發或耐藥腫瘤也被美國國立綜合癌癥網絡指南所推薦[19]。

同時也應該認識到，TTF作為一種全新的治療手段，還有很多未知的問題待解決。未來應更加深入探索，大力度解決治療方法的弊端，使治療方法更加完善。

綜上所述,TTF被視作為一種全新的腫瘤治療方法，比普通的手術、放化療的效果更好，且毒副作用并沒有增加。TTF在聯合化療藥物時，提高了藥物的敏感性，有效延長了患者的無進展生存期。雖然TTF作為綜合治療膠質瘤的一種手段，受到了越來越多的關注，但目前只應用到了GBM這一顱內常見的惡性腫瘤中。因此，TTF無論是單獨治療腫瘤或聯合藥物治療，或者與中醫藥合用方面進一步探索，都會有無限的發展空間，并產生巨大的社會效益，同時也為更多惡性腫瘤的治療提供了一種新的可能。