苦參黃酮類化合物藥理作用的研究進展

于 娜綜述，范紅艷審校

(吉林醫藥學院：a.2016級藥學本科班，b.藥理學教研室，吉林 吉林 132013)

苦參是中國流行的中草藥，歷史悠久，它在治療痢疾、濕疹、發燒、黃疸、外陰腫脹、胃腸道出血和炎癥性疾病方面顯示出重要的藥理活性[1]?？鄥⒅悬S酮成分主要為二氫黃酮(黃烷酮)類、二氫黃酮醇(黃烷酮醇)類和異戊烯黃酮類[2]。約有60余個黃酮類化合物被分離和鑒定出來[3]，其中從苦參的根中分離出6種主要的類黃酮，為黃酮類化合物的HPLC-DAD定性分析和黃酮類化合物的生物活性研究提供參考。它們是5-甲氧基-7、2′，4′-三羥基-8-[3,3-二甲基烯丙基]-黃酮(1)、異黃腐酚(2)、3/β，7、4′-三羥基-5-甲氧基-8-[3,3-二甲基烯丙基]-黃酮(3)、去甲可樂酮[(2S)-超黃酮G](4)、可樂酮(5)和苦參酚Ⅰ(6)?；衔?是新化合物，化合物3是首次從苦參中獲得的化合物[4]。國內對苦參中生物堿的有效成分及活性研究較為廣泛，而近些年人們也逐漸關注黃酮類成分的藥理作用和臨床應用。本文對苦參中黃酮類化合物藥理作用的研究進行總結。

1 對心血管系統的影響

1.1 對心律失常的影響

王繼光[5]等通過給予烏頭堿、氯仿、哇巴因來建立心律失常模型。烏頭堿對血管運動中樞存在抑制作用，可以使血壓下降，使心臟的迷走神經處于興奮狀態，損害周圍神經，改變了竇房結的規律性，出現心臟功能紊亂，跳動緩慢，引起心室內異位結，從而導致心臟跳動的頻率和節律異常；氯仿可能通過植物神經或腎上腺髓質分泌腎上腺素，使β-受體活化，釋放遞質直接作用于對心臟，從而導致心臟跳動頻率紊亂，即室性早搏、心臟跳動過快等；哇巴因可以改變細胞膜的狀態，使心肌細胞內鈣含量增加，從而引致心臟收縮不規律。實驗結果表明，苦參總黃酮能改善各模型組心律失常的癥狀，可見苦參總黃酮具有抗心律失常作用。

1.2 對心肌纖維化的影響

有研究表明，當機體正常的心肌組織中存在過量的膠原纖維，各型膠原含量會隨之升高或比率失衡，進而導致心臟發生一些病理變化，這一現象稱之為心肌纖維化。血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)是迄今為止公認的促心肌纖維化活性肽，可引起心肌成纖維細胞繁殖加速和心肌中膠原分泌量增加導致纖維化。范紅艷[6]等將大鼠用異丙腎上腺素建立心肌纖維化模型。模型組中的大鼠心臟各組重量指數和心肌腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平增高[7]，減慢了心肌局部的AngⅡ的分泌降解速度，使膠原聚集，心肌組織結構紊亂，心臟功能也受到抑制。實驗結果顯示，苦參總黃酮可以加速心肌局部的AngⅡ的降解，繼而減少膠原的產生及降低心肌中TNF-α的水平，改善心臟功能，進而達到抗心肌纖維化的作用。

1.3 對血管生成的影響

血管生成是一個動態的、多步驟的過程，血管生成可能導致70多種疾病[8]。文獻表明苦參類黃酮可以有效地阻礙血管生成，使血管舒張。在研究中，用分子對接的方法成功從苦參中提取出抗血管生成的類黃酮。張秀麗[9]等在實驗過程中發現，當苦參中黃酮化合物(2S)-8-異戊烯基-7，2′，4′-三羥基-5-甲氧基二氫黃酮的質量濃度達到40 mg/L時，就會阻礙血管生成，能明顯阻礙ECV304細胞的快速繁殖、轉移、黏連，抑制基底膜降解，使機體內管樣結構形成的速度減慢，并能明顯地影響細胞內活性氧生成條件，從而減慢內皮細胞特異性整合的速度，抑制血管細胞發育形成血管。所以苦參中類黃酮成分可以有效地阻礙血管生成，也為醫藥市場研究血管生成抑制劑藥物提供了一種新方法。

2 對生殖系統的影響

2.1 對生精障礙的影響

范紅艷等[10]將小鼠在7 d內每天用醋酸鉛(40 mg/kg)進行灌胃，建立生精障礙小鼠模型。經研究發現，將小鼠用苦參總黃酮(600 mg/kg)灌胃處理后，小鼠精子密度增加，精子活力明顯升高，血清中睪酮水平升高，睪丸組織中Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP酶及山梨醇脫氫酶活性也增高。說明苦參總黃酮可以使體內的抗氧化體系正常運行，維持機體氧化與抗氧化的平衡[11]，從而減輕由活性氧引起的生殖細胞氧化損傷。因此，苦參總黃酮可通過調節下丘腦-垂體-睪丸軸的功能來保護鉛所致的生殖損傷，也可能通過抗氧化作用，阻礙活性氧過度堆積，進而提高精子發育相關的激素水平及增加能量代謝酶的活性，達到緩解小鼠生精障礙的功效。

2.2 對前列腺增生的影響

汪興生等[12]將SD大鼠睪丸切除后，隨后注射丙酸睪酮，建立良性前列腺增生模型。給予苦參總黃酮高、中、低(7.5、5、2.5 mg/kg)三種劑量干預后發現，苦參總黃酮可使增生的前列腺體積和重量減少，降低前列腺的重量，抑制精囊腺生長。機制可能與睪酮競爭睪酮受體有關，會影響垂體發揮作用，使前列腺增生癥狀達到緩解，其中以高劑量給藥干預作用最強。

3 抗菌、抗瘧作用

從苦參的根中分離出一系列類黃酮，評估了它們抑制微生物生長和分選酶A的能力。分選酶在金黃色葡萄球菌的細胞壁蛋白錨定和毒力中起關鍵作用。除大腸桿菌以外，大多數烯丙基化的類黃酮可以抑制G+和G-細菌[13]的活性，其最低抑菌濃度范圍為4.40～27.7 μmol/L，并且對真菌菌株無活性。Kurarinol(6)是分選酶A的有效抑制劑，IC50值為(107.7±6.6)μmol/L?？鄥⒅悬S酮化合物分離出的異戊二烯環烷酮衍生物可以發揮出較強的抗菌活性。G+菌常選用金黃色葡萄球菌[14]、表皮葡萄球菌及枯草桿菌等，分析抗菌活性通常采用肉湯微量滴定法和瓊脂平板稀釋法，實驗結果顯示從苦參中分離出具有明顯抗菌活性的化合物有23種，其中有8種為異戊烯黃烷酮類[15]。

研究顯示[16]，槐屬二氫黃酮、(2S)-2′-甲氧基苦參酮、leachianone A、(-)-苦參酮都是含薰衣草烷結構[17]的二氫黃酮，化合物1～3具有較強的抗瘧活性,這些化合物的抗瘧能力可能與黃烷酮的甲氧取代基相關。

4 抗 炎

研究發現具有C-8 lavandulyl部分的數個烯丙基黃酮類化合物對環氧合酶1(COX-1)和5-脂氧合酶(5-LOX)具有較強的抑制作用?；被S酮G是類花生酸生成酶的抑制劑[18]，其抑制效果顯著。一項研究測試了19種異戊烯基黃酮，研究槐黃酮G對RAW 264.7細胞誘導的COX-2誘導和體內炎癥反應的影響?；秉S酮G在1～50 μmol/L濃度范圍內下調COX-2，減少了脂多糖處理的RAW細胞中前列腺素E2的產生。此外，槐黃酮G通過口服或局部給藥對小鼠巴豆油誘導的耳部水腫和大鼠角叉菜膠爪水腫表現出體內抗炎活性。盡管抑制作用的強度遠小于潑尼松龍，但該化合物在局部使用時也表現出較強的抗炎活性[19]。

5 抗腫瘤作用

研究顯示,苦參總黃酮提取物對小鼠H22肝癌、S180肉瘤和Lewis肺癌等均表現出較好的抗腫瘤作用[20]。二甲氧基苦參酮和苦參酮可以破壞腫瘤細胞生長環境，其中苦參酮對乳腺癌細胞MCF-7/6存在細胞毒現象。有研究顯示[21]，吲哚胺2,3-二加氧酶1(IDO1)可以加速色氨酸分解代謝，是一種腫瘤細胞存活因子，可導致多種類型的癌癥逃逸?？鄥⒎覧作為IDO1抑制劑可能在開發針對癌癥的免疫治療劑中發揮一定作用。另外從苦參中分離出可以拮抗乳癌細胞MCF-7/6生長的一種帶薰衣草烷基[22]黃酮類化合物Kurarinone。另有研究表明苦參黃酮(KS-Fs)能對一組腫瘤細胞系存在細胞毒性并使紫杉醇的體外抗腫瘤活性增強[23]。在鼠和異種移植人腫瘤模型中證明了KS-Fs和Kur(一種KS-Fs化合物)的抗腫瘤活性。進一步研究表明，苦參中黃酮化合物和紫杉醇聯合應用，能增強抑制H460和Eca-109異種移植瘤生長的效果。

6 降血糖作用

研究表明，α-葡萄糖苷酶是治療糖尿病的良好藥物靶標[24]。從植物苦參根部分離出的黃酮苷可以拮抗大鼠腸道內α-葡萄糖苷酶的活性，被作為一類新的α-葡萄糖酶抑制劑[25]。黃酮苷可以阻礙淀粉、麥芽糖和蔗糖酶解，使生成的葡萄糖量減少，還可以使腸內吸收葡萄糖的動力減低，從而降低體內血糖含量。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(proteintyrosine phosphatase-1B，PTP1B)是一種胞內PTP，對胰島素信號轉導進行負調節，降低胰島素受體敏感性，阻礙其與胰島素結合[26]。PTP1B抑制劑作為糖尿病的潛在療法已經受到越來越多的關注。從苦參的根中分離的五個苦參黃酮，作為新型PTP1B抑制劑：kuraridin(1)、norkurarinone(2)、kurarinone(3)、2′-methoxykurarinone(4)和kushenol T(5)。根據動力學分析，三種最有效的化合物1、2和4(IC50<30 μmol/L)是PTP1B的非競爭性抑制劑，通過增加人肝細胞肝癌HepG2細胞中胰島素刺激的Akt磷酸化水平?；衔?、2和4在胰島素信號通路中也表現出細胞活性，表明它們具有開發為抗胰島素拮抗藥物的潛力。

醛糖還原酶可以限制多元醇通過的速度。當機體血糖高于正常值時，葡萄糖的己糖激酶代謝超出正常值，醛糖還原酶發揮作用，使體內葡萄糖分流轉化為山梨醇，破壞了葡萄糖的正常代謝，降低了組織細胞的滲透性，誘發白內障和腎病等糖尿病并發癥。而苦參中異黃酮苷可以使醛糖還原酶失去活性[27]，所以苦參異黃酮苷在預防糖尿病并發癥上有著一定的應用價值。

7 其他作用

苦參根中分離出的異戊二烯類黃酮[1]對酪氨酸酶的活性有抑制作用，從而破壞黑色素生成機制，達到美白皮膚的功效。異戊二烯類黃酮對磷脂酶[28]和甘油二酯?；D移酶也有較強的抑制作用。磷酸二酯酶(Phosphodiesterase，PDE)廣泛應用于心血管系統疾病的治療[29]，是一種具有特異性反應的酶，可加快環核苷酸的水解速度，繼而終止其作用?？鄥⑻崛∫簩DE5具有抑制作用。

苦參為常用中藥，其生長對環境土壤的質量要求不高，存在大量的野生種群。近年來苦參中黃酮類化合物逐漸引起人們的重視。大量學者對黃酮類化學成分和性能展開研究，發現苦參中的黃酮類化合物含量豐富，且具有多種藥理作用，在醫藥和保健等市場上具有很高的應用前景。本文對苦參黃酮類化合物的藥理作用進行綜述，希望為苦參黃酮類化合物的進一步開發提供參考。