基于腸道菌群-腸-腦軸理論探討腹部推拿防治廣泛性焦慮癥的新思路*

包安，李華南，張瑋，陳英英，王海騰，王金貴

（1．天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193；2．國家中醫藥管理局推拿手法生物效應三級實驗室，天津 300193）

廣泛性焦慮癥（GAD）是一種以焦慮為主要臨床表現的精神障礙，常伴有坐立不安、感到緊張、易疲勞、注意力難以集中、易激怒、睡眠障礙等自主神經功能紊亂癥狀[1]。根據世界衛生組織數據，焦慮癥已成為全球殘疾的第六位。GAD的發病機制復雜，涉及遺傳因素及神經遞質、神經內分泌、免疫系統等多種功能紊亂，為了開發更為有效的治療方法，迫切需要探求焦慮癥發病機制的新見解。近年來，隨著腸道微生物研究的深入，腸道菌群-腸-腦軸（MGBA）成為精神情志疾病頗具前途的研究領域，即腸道菌群經神經遞質、內分泌、免疫及代謝途徑實現腸道功能和大腦情感認知的緊密連接，對行為和情緒的調控發揮著重要作用[2-3]；同時，大腦也能夠對腸道菌群的結構組成起到調節作用，以維持腸內微生態平衡。腸道菌群與精神情志疾病的密切關系逐漸被科學實驗證實，對于闡明GAD發病機制并尋求新的治療方法具有重要意義。

1 腸道菌群-腸-腦軸

腸道菌群是指寄居在胃腸道內種類繁多、數量巨大的微生物的總稱，其相當于人體的一個功能器官，能夠調節代謝與免疫，抗炎、抗氧化等。腸道菌群通過影響神經遞質、迷走神經、免疫系統等途徑來調節大腦結構與功能，將腸道菌群、中樞神經系統、腸神經系統三者形成交互調控的新通路，即MGBA[4]。研究證實，隨著大腦的發育成熟，腸道菌群的結構及功能會經歷多次轉換，其所產生代謝物質的種類和數量也會有所不同，而這些物質正是腸道菌群與腸腦軸相互作用的物質基礎[5]。

2 腸道菌群-腸-腦軸在GAD中的作用機制

通過MGBA腸道菌群可以使大腦的神經生化及行為表型受到影響，繼而影響人們的情緒和行為[6]。腸道菌群是MGBA的核心，其結構和組成的改變及其代謝產物可經該軸作用于大腦，影響情緒、認知、生物節律等，同時焦慮情緒的持續性改變又使大腦通過MGBA影響腸道菌群組成的多樣性及豐度。研究發現，焦慮患者腸道微生物的豐富性和多樣性較健康人群明顯降低，而調節腸道菌群能有效改善焦慮癥狀[7-8]。焦慮情緒可通過激活腸道免疫系統來改變腸道菌群結構，并通過菌群代謝產物使神經遞質產生或改變、激活免疫通路、作用迷走神經等途徑影響大腦的結構功能和行為變化[4]。

2.1 神經遞質途徑 緊張、焦慮等心理因素可以使大腦產生并釋放5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、谷氨酸（Glu）、腦源性神經營養因子（BDNF）等神經遞質，從而引起腸道功能及腸道菌群的變化。同時，腸道菌群代謝產物可產生并調節這些神經遞質，一方面通過腸神經系統和迷走神經系統直接產生作用，另一方面以內分泌和旁分泌的方式調節腸內分泌細胞，從而對中樞神經系統活動產生影響。如5-HT作為調節情緒的主要神經遞質，是GAD致病機制之一，研究證實，腸道菌群可影響5-HT的釋放量，其中腸道上皮細胞與產芽孢類細菌對5-HT的合成起到關鍵性作用[9-10]。

2.2 迷走神經途徑 迷走神經是連接和溝通腸道與大腦的最直接途徑，其初級傳入纖維位于腸上皮下黏膜固有層內，因此能夠通過腸道菌群代謝產物和腸道上皮細胞分泌物來傳遞菌群信號，從而影響宿主行為[11]。同時，迷走神經的傳出纖維可以將信號從大腦發送到胃腸道。研究發現，感染腸道檸檬酸桿菌的小鼠，可增加迷走神經節c-FOS蛋白表達，使焦慮行為增加；另有研究發現，益生菌鼠李糖乳桿菌可使應激小鼠的焦慮及抑郁行為減輕，其作用途徑是經迷走神經來改變海馬、下丘腦、杏仁核和前額葉中γ-氨基丁酸（GABA）受體的表達水平[12]。

2.3 免疫途徑 炎癥已被認為是導致GAD發病機制的重要因素，腸道菌群的變化及由此產生的促炎級聯可導致焦慮癥等精神障礙的免疫失調。當情緒應激或焦慮狀態時，會過度激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，促腎上腺激素釋放因子釋放增加，激活腸道黏膜免疫反應，促使促炎因子增多，腸道滲透性增高，繼而刺激宿主產生免疫應答，增加細胞因子、炎癥因子表達，通過血腦屏障、激活迷走神經傳入神經，將信息從腸道傳遞到大腦神經系統。對慢性束縛應激焦慮模型大鼠的研究發現，大鼠的結腸黏膜可見炎性細胞浸潤，表現出程度較輕的炎癥[13]。

2.4 神經內分泌途徑 腸道菌群可通過調控機體的下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸和色氨酸代謝，及腸道內分泌細胞生成的胃泌素、腦腸肽、促腎上腺皮質激素、腎上腺皮質酮等物質來調節中樞情志活動[14]。焦慮等不良情緒可引發HPA軸的失調，使皮質醇激素的濃度迅速上升，同時激活交感-腎上腺髓質系統，引起腎上腺分泌顯著增加導致促炎狀態，還可介導腸道通透性增加，使革蘭氏陰性菌轉移到血液中，誘發慢性中樞神經系統[15]。

2.5 腸道屏障 腸道黏膜屏障是情緒應激的重要靶器官，其作為菌群-腸-腦軸交互作用的重要保護屏障，同時受到腦-腸自上而下及自下而上的雙重調節，維系著腦-腸-菌群軸功能活動的正常。腸道菌群居于MGBA的下游，與腸道屏障密切交互，當腸道屏障受到損傷，引起腸道菌群的移位、菌群失調時，使得內毒素及細菌性淀粉樣蛋白經血液循環、神經系統進入機體，這是各種心理、病理因素破壞腸道微生態造成腸道菌群結構紊亂的主要途徑[16]。

3 腹部推拿調節菌群-腸-腦軸防治GAD的新思路

腹部擁有約100億神經細胞，從而形成了復雜的神經網絡，稱作“第二大腦”，同時定植于腸道的龐大微生物群及胃腸等臟腑均位于腹部。腹部推拿治療GAD已被臨床與基礎研究所證實，其能夠有效改善焦慮行為、情緒及多種軀體癥狀[17-19]。其通過在腹部施以推拿手法，直接刺激胃腸，起效的關鍵機制可能正是菌群-腸-腦軸的調節作用。

3.1 腹部推拿調節GAD菌群-腸-腦軸的中醫理論依據 腹部是“五臟六腑之宮城，陰陽氣血之發源”，GAD的病位雖在腦，但涉及脾、心、肝等多個臟腑，多因長期思慮過度、情志不暢誘發，以致脾失健運，精微物質難以滋養心神和腦神，繼而出現焦慮癥狀，而腹部推拿直接在腹部特定部位施以手法，通過經絡系統通調脾胃氣機，暢達五臟六腑十二經脈氣血，最終實現調節臟腑，平衡陰陽，形神得安的目的。

3.1.1 脾胃學說 《素問·六節藏象論》載：“五味入口，藏于腸胃，味有所藏，以養五氣，氣和而生，津液相成，神乃自生?！边@體現了古人對于中焦脾胃與情志密切關系的理解，也是腹部推拿調節菌群-腸-腦軸的理論基礎。脾胃是后天之本，化生一身氣血，只有脾胃健運，消化吸收正常，才能維護腸道生態平衡，腸道菌群如常，全身氣血津液得以運化和轉輸，則維持正常的精神情志思維活動，正如《靈樞·平人絕谷》所載：“故神者，水谷之精氣也?！痹凇兜は姆āち簟分幸嘀赋觥胺灿艚栽谥薪??！?/p>

腹部推拿對GAD的治療，一方面通過對脾、胃、大腸、小腸在體表投影區的直接刺激，以健運脾胃，保證水谷精微化生，使精微物質上輸于心，髓海得以滋養，腦清神明，心神得安。另一方面，通過影響沖、任、督、帶等脈的功能及三焦功能，從而加強對脾胃功能的調節，使脾氣升清，胃氣降濁，旺氣血、安心神。

3.1.2 氣機升降學說 《素問·六微旨大論》曰：“故非出入，則無以生長壯老已；非升降，則無以生長化收藏。是以升降出入，無器不有?！睆膭討B闡述了人體的穩態。脾胃是人體氣機升降的樞紐，肝肺則為氣機升降的關鍵，共同調節全身氣機的暢達，而氣機與情志關系最為密切，人體的情緒離不開“氣”的運動，《素問·舉痛論》中載：“怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消，恐則氣下，驚則氣亂，思則氣結?！迸c氣機對人體的維穩作用相似，腸道內的生理性細菌以一定種類、數量及比例維持著機體內環境的穩定，而這種平衡一旦被打破，就會造成菌群的失調，出現脾胃及思維情志的變化。

腹部推拿的特色便在于以調氣為要。通過按腹、揉腹、運腹、推腹等手法直接調節脾胃功能，以脾氣升，胃氣降為樞，調節其他臟腑氣機功能；通過對伏沖之脈的刺激，疏肝健脾，推動肝升肺降的運轉，肺與大腸相表里，從而對腸道的菌群起到調節作用，最終使氣機暢通、氣血通達、心志安定。

3.2 腹部推拿調節GAD菌群-腸-腦軸的現代機制假說 腹部推拿通過經絡能夠治療GAD的主癥及軀體、神經系統、內分泌系統、植物神經系統等多個系統的兼癥，與菌群-腸-腦軸所調節的系統相符合。

腹部推拿對胃腸的調節及治療效果確切，在調腸的同時又反向影響大腦功能[20]，通過調節胃腸刺激腦腸肽分泌，如5-HT、胃動力素等，從而治療焦慮癥等神志性疾病。既往研究顯示[21-22]，腹部推拿可以下調患者體內5-HT、NE水平，并改善HPA軸亢進狀態，使患者焦慮不安、驚恐等癥狀得以改善，而且腹部推拿能夠改善GAD大鼠情感環路中海馬組織、皮質組織神經元代謝產物的相對濃度。且研究證實，腹部推拿可以干預腸道菌群，如振腹推拿能夠增加腸道菌群的相對豐度和菌群比值，摩腹捏脊手法則可以升高患者部分菌群的比值[23-24]。

4 結論

廣泛性焦慮癥存在心理精神方面的變化，中醫雖沒有該病名，但從病因病機上分析，可歸屬于“郁證”“驚悸”“臟躁”等中醫情志疾病。精神情志因素中醫謂七情，包括喜、怒、憂、思、悲、恐、驚，如思慮過度就會傷脾，出現脘腹脹滿、大便溏瀉、食欲減退；如過怒則會傷肝，肝氣太過而橫逆犯脾，出現腹痛、腹瀉；如過度悲憂則會傷肺，肺與大腸相表里，肺的宣降功能異常則會影響大腸的傳導功能，出現便秘或泄瀉。因此，脾胃與腸道功能在GAD的發病中至關重要。

微生態學認為，人體在受到情緒波動時，可破壞與干擾腸道菌群的內環境，從而出現腸道菌群失調，導致菌群的數量、性質、定位等產生變化，以削弱腸道菌群的正常生物屏障作用，導致病菌入侵、定植，從而打破了微生物原有固有的動態平衡，而源自腸道菌群的神經調節代謝物，如5-HT、GABA、兒茶酚胺等，正是腸道菌群與中樞系統間密切聯系的關鍵物質基礎[25-26]，在腸道菌群代謝產物的刺激下，腸道自主神經攜帶的感覺信息可以直接向大腦產生相關信號繼而通過腦腸途徑影響情緒與認知等大腦功能。因此，GAD的中醫病因病機與腸道菌群平衡狀態改變導致疾病發生的觀點十分契合。

目前GAD發病機制尚不確切，治療大多以西藥治療為主，雖臨床效果不錯，但同時存在藥物依賴、不良反應等弊端。世界衛生組織也提出，建議以非藥物的方法來治療GAD。腹部推拿作為一種中醫外治療法，具有安全、有效、舒適的顯著優勢和特色，其既可規避藥物的依賴性及藥物對脾胃功能的耗傷，又可避免部分患者因畏懼針刺而產生的恐懼心理。因此，腹部推拿綠色舒適的優勢也逐漸凸顯，圍繞其展開的治療機制研究也逐步增多。鑒于近些年最新研究成果，多數精神情志疾病的發作多與腸道菌群組成結構的失衡密切相關，在臨床中也不難發現焦慮、緊張等心理障礙通常與腹瀉、便秘等腸道問題共同存在，揭示了心理障礙與腸道功能之間的緊密聯系。故而腹部推拿以腸道菌群為干預靶點，重建腸道菌群的微生態平衡來緩解焦慮行為和情緒，有望成為GAD的有效治療手段，為中醫治療GAD提供了一個嶄新的思路。

隨著經濟社會與信息技術的高速發展，人們所面臨的生存與發展挑戰日益增大，來自多方面多層次的壓力，使得焦慮癥成為當今社會十分普遍的疾病。因此，積極探索有效的干預手段已成為社會關注的熱點問題。腹部推拿作為一種中醫特色療法，治療焦慮癥療效確切，且具有綠色、健康、舒適的優勢，更容易被患者及家屬接受。然而，由于GAD病因病機的復雜性，圍繞腹部推拿治療GAD作用機制展開的研究尚處于初級階段，影響著腹部推拿治療GAD的科學化與規范化。因此，從“腹部推拿、腸道菌群、情志相關疾病”的療效產生途徑進行更深入研究，最終對基于腸道菌群-腸-腦軸效應的腹部推拿手法的作用機制形成更明確的認識。相信這將為腹部推拿治療GAD提供新的證據支持，以推動腹部推拿的臨床推廣應用。