腫瘤微環境新生血管的病絡機制*

何偉，張亞密，胡勇，佟雅婧

（1.陜西中醫藥大學基礎醫學院，咸陽 712046；2.陜西中醫藥大學附屬醫院腫瘤二科，咸陽 712021）

腫瘤微環境（TME）由腫瘤細胞、基質細胞、細胞外基質等構成的腫瘤賴以生存及生長的微環境，是具有動態變化特征的復雜生物網絡系統，在腫瘤發生、侵襲及轉移等過程中發揮十分重要作用。自從1971年哈佛大學Folkman博士提出腫瘤血管生成學說以來[1]，逐漸發現TME中不完整新生血管，具有升高腫瘤間質液壓，加快腫瘤細胞侵襲及轉移，加重腫瘤細胞惡化程度，抑制免疫細胞免疫應答等多重損害作用。因此，重塑TME，抑制新生血管形成，恢復正?；癄顟B，一直是腫瘤機制研究及新藥研發的重點領域。中醫學積累了豐富的絡脈生理及病理認識，形成了完善而系統的絡病學說，其中，病絡作為絡病發生的病機過程及病理狀態，是辨識絡脈病變原因、性質及趨勢的主要依據。探討TME新生血管的中醫病絡機制，對于明確中藥干預新生血管的藥效機制，提高抑制血管生成藥物療效，具有重要理論指導價值。

1 病絡及絡病概念辨析

絡脈是經絡系統的重要組成部分，是功能與結構密不可分的統一體。絡脈具有分布廣泛、結構復雜、功能多維等特性，既可流通滲灌氣血，營養臟腑組織器官，又可使氣血反流回注，排除臟器代謝產物，對人體發揮正常生理功能，維系有序新陳代謝，具有舉足輕重作用?！端貑枴そ浗j論篇》云：“經有常色而絡無常變也?！敝赋鼋浢}與絡脈的功能特點差異，即與經脈形質結構相對而言，絡脈更具多樣性變化?！敖j脈”與“病絡”“絡病”概念，密不可分，“絡脈”是“病絡”“絡病”的研究對象及理論基礎，而“病絡”“絡病”均以“絡脈”結構及功能為概念內涵界定依據。具體而言，病絡是邪氣侵襲絡脈以及絡脈本身的病變，導致絡脈形質改變或功能異常，造成相應臟腑組織器官損傷，引起疾病或病證的一種基本病機。絡病則泛指以絡脈為主要病位，以絡脈功能和（或）結構失常為主要病機的一類疾病[2]。病絡與絡病概念間存在明顯的因果關系，病絡是絡脈病理狀態及病機過程，而絡病是以病絡損傷為核心發病機制的一類疾病，王永炎院士將三者內在邏輯關系，精辟歸納為：“絡脈有常有變，常則通，變則病，病則必有病絡產生，病絡生則絡病成?！盵3]但需要注意，絡脈作為構成人體的重要組成部分，絡脈損傷產生病絡病理狀態，在臨床各科病證中十分常見，但存在病絡機制的疾病，并不都稱之為絡病，應以病絡在疾病發生發展中占有地位為判定依據。

2 腫瘤微環境新生血管的病絡機制

2.1 腫瘤微環境血管生成增殖的病絡機制 TME血管生成是一個復雜過程，首先，腫瘤細胞分泌蛋白酶，降解血管周圍基膜和細胞外基質，幫助新生內皮細胞從微血管中遷出，形成新芽并發育為新血管[4]。腫瘤血管內皮細胞（ECs）可分泌凹形配體（Notch）、肝細胞生長因子（HGF）、細胞外因子（Wnt）等血管分泌因子[5]，促進血管生成。腫瘤組織也可以不依賴ECs而獲得血液供應，通過腫瘤血管生成擬態，模擬血管生成，先建立腫瘤細胞條索，再生成輸送血液管道。同時，缺氧、炎性、免疫抑制等腫瘤微環境，也是刺激血管新生的重要條件，腫瘤細胞快速增殖，代謝水平升高，使腫瘤微環境氧含量持續降低，而腫瘤微血管分布不均性，微血管間距離超過氧氣擴散距離，氧氣不能有效輸送[6]，形成腫瘤缺氧微環境。缺氧可促進缺氧誘導因子（HIF）分泌促血管生成因子，提高血管內皮生長因子（VEGF）表達，使腫瘤微血管密度增加[7]。腫瘤炎性微環境中，炎性因子IL-6可以上調VEGF表達[8]，T淋巴細胞、樹突狀細胞、肥大細胞、巨噬細胞等腫瘤相關免疫細胞，均具有促血管生成作用。

脾虛是缺氧、酸性、免疫抑制微環境形成的中醫病機，脾氣虧虛，精氣生化不足，外達布散失常，絡脈氣血虛弱，而致“絡虛”損傷，成為腫瘤微環境病理改變基礎。脾虛氣化失司，引起腫瘤細胞能量代謝重組，脾虛津液不布，痰濕內停，導致酸性代謝產物蓄積，腫瘤相關免疫細胞浸潤，為腫瘤血管新生創造了有利條件。酸性、炎性及免疫抑制微環境，類似于瘀血、痰濁、濕毒等邪氣內蘊病理狀態，可導致絡道恣行，亢而為變，使絡脈生成亢進[9]，而這類具有毒害及毒損作用邪氣，長期浸潤腫瘤組織，損傷正常絡脈結構及功能，加劇病態絡脈生成及無序分布，類似于絡病學說“毒損絡脈”的病絡過程，導致微循環功能障礙、結構受損及各種靶向損傷[10]。此外，許多腫瘤細胞存在自主神經受體，尤其是交感神經受體異常分布，說明腫瘤微環境中神經信號與血管生成有著密切聯系[11]。絡脈有氣絡及血絡之別，氣絡與血絡相伴而行，氣絡在外，血絡在內。血絡與微循環相似，但不限于微血管結構。氣絡則是氣的功能效應在結構形態上的反應[3]，氣絡結構定位并非微循環系統，其內涵可能與自主神經、肽能神經、內分泌免疫及細胞因子網絡有關[2，12]?！鹅`樞·本神》云：“心藏脈，脈舍神?！薄靶牟孛}”強調了心與周身經絡的溝通連接作用；“脈舍神”既揭示了血是心主脈及藏神的物質基礎，也說明心神可調控經絡的功能活動。若脈神發用異常，氣絡陰陽失衡，陽亢氣化太過，絡脈生成無制而過極，從而導致腫瘤新生血管大量生長。

2.2 TME血管結構功能異常的病絡機制 促血管生成因子過度表達，腫瘤血管處于未發育成熟階段，血管高度曲折，增大血管阻力，血液流速減慢，常表現出形態迂曲、擴張、囊狀等改變[13]，這與絡病理論中的結絡、盛絡、橫絡、絡弛等絡脈異常極為相似。1）結絡：《素問·刺腰痛》曰：“刺解脈，在郄中結絡如粟米，刺之血射以黑?！边@里“結絡”指絡脈交結，絡血結聚，粗突于常，高出體表，肉眼可察，為瘀血留滯征象，可理解為現代醫學靜脈曲張[14-15]。2）盛絡：《靈樞·經脈》云：“故諸刺絡脈者，必刺其結上，甚血者雖無結，急取之以瀉其邪而出其血?！奔础笆⒔j”為絡脈盛大膨脹而有異于常絡的一種病理狀態，其與結絡不同在于，盛絡沒有結絡的結聚突出表現。3）橫絡：《靈樞·脈度》曰：“支而橫者為絡?！奔聪鄬浢}而言，生理上絡脈多橫向走行?！鹅`樞·刺節真邪》則曰：“一經上實下虛而不通者，此必有橫絡盛加于大經，令之不通?！闭f明“橫絡”也指在縱行經脈虛實變化基礎上，產生絡脈橫向異常走行分布的病理改變。研究顯示，與正常血管相比，腫瘤血管缺乏有序層次結構，當較大血管分叉為較小血管時，正常微血管通常分叉為兩支，而腫瘤微血管會分叉為三支，且分支直徑不均勻[16]，從激光共聚焦顯微鏡得到的腫瘤血管形態來看，明顯呈現橫向分支雜亂無序特征。4）絡弛：“絡弛”是絡脈麻痹弛緩，血液滯留于局部，影響絡脈滲灌及返注的病理狀態[17]，絡脈弛張不收，瘀血停滯，可導致腫瘤血管迂曲擴張?？傊?，絡脈弛緩，或絡脈氣血發生結聚、沖盛及橫逆等運行失調改變，是TME血管發生扭曲、擴張、突出等形態結構異常的病絡機制。

由于TME血管缺乏基膜，以及內皮細胞缺少內皮細胞黏附分子-1及緊密連接蛋白，破壞血管完整性及屏障功能，血管內物質容易滲漏進入腫瘤組織，且難以從淋巴管回流，導致腫瘤血管高通透性和淋巴管液體滯留（EPR）效應[18]，利用腫瘤EPR效應原理，使大分子納米顆粒非特異性富集于腫瘤組織，可以發揮抑制腫瘤生長及轉移作用。而腫瘤組織生長產生的累積應力，壓縮間隙基質，擠壓腫瘤血管，引起血管和淋巴管塌縮，可以降低血液流速及血管灌注率，甚至造成血液停滯[16]。絡脈系統作為氣血環周循行管道，密閉性是其運轉清氣、血液、營養及代謝產物，維系絡脈內外津液滲透平衡的前提條件。若癌毒不斷生長，侵襲破壞絡脈結構，使絡脈通透性升高，津血滲溢絡脈之外，是為“絡破”病變。脈外非氣血津液運行之常道，津?；癁樘碉?，血滯生成瘀血，痰瘀搏結，充斥于腫瘤組織，反向阻礙正常氣液流通，從而形成淋巴液滯留，亦可影響絡脈營血流轉，使絡血遲滯不暢，甚則瘀阻絡脈。

3 腫瘤微環境新生血管干預策略思考

腫瘤屬于新生血管依賴性疾病，腫瘤血管為腫瘤組織提供營養，運輸代謝物，缺乏新生血管形成及支持，腫瘤組織將保持休眠狀態，乃至于發生退化。血管異質性是TME異質性的重要表現，由于血管生成過程受各種血管生成因子調節，而不同腫瘤及腫瘤不同區域血管網絡分布不同[19]，呈現出新生血管密度差異較大，即使同一類型腫瘤，在其不同分期階段，或在其內部的不同區域，或在不同個體的同一部位，腫瘤血管密度、管徑及內皮細胞大小等也存在差異[13]。腫瘤新生血管異質性主要來源于腫瘤血管內皮細胞形態結構、生物學特征、遺傳學穩定性等方面差異，而微環境中腫瘤細胞、腫瘤相關免疫細胞、間質細胞等成分，通過調控血管生成基因及蛋白表達，也影響著腫瘤血管異質性特征。血管異質性影響抗腫瘤藥物療效發揮，也導致腫瘤耐藥性產生，故消除血管異質性形成影響因素，對于抗腫瘤治療是至關重要的環節。

基于整體觀念、辨證論治、因人制宜等原則，采用中醫藥內外治法干預TME也受到廣泛關注，尤其以絡病學說為理論指導，以氣滯、瘀血、痰濕、熱毒等為主要病理因素，采用益氣扶正，活血化瘀為主要治法，糾正病絡功能改變引起絡脈氣血異常，抑制微環境血管過度增殖，降低異質性特征表達，進而改善TME整體氣血失衡狀態，使腫瘤進入休眠停滯狀態，最終實現帶瘤生存目的。但也應看到，中藥藥效作用復雜性及雙向性，使其干預血管生成機制及效果多樣化，如不同活血方劑對腫瘤血管生成作用不同，大黃蟲丸可促進腫瘤血管生成和腫瘤肺轉移，補陽還五湯，血府逐瘀湯，桂枝茯苓丸對腫瘤血管生成沒有明顯影響[20]，而中藥丹參提取物丹參酮ⅡA，則具有促進血管正?；?、改善腫瘤缺氧狀態的功效[21]。因此，在中醫診療理論及中藥性味理論指導下，深入挖掘中藥復方、單味藥、單藥有效成分等抗腫瘤血管生成作用特點，十分必要而急迫。

4 小結

雖然在腫瘤的姑息治療中，中醫藥具有鮮明理論特色及獨特臨床療效，但其療效的顯著性及穩定性，仍是亟待解決的瓶頸問題。傳統的病因病機及治則治法理論，缺乏足夠的解釋力，而積極研討腫瘤病因病機創新理論，是中醫藥現代化的關鍵環節，也是進一步提高腫瘤療效的切實可行途徑。以新生血管形態結構及功能改變為核心，結合絡病學說的病絡機制探討，為腫瘤新生血管干預提供中醫藥辨治思路及方法，但僅以活血化瘀立論，辨治腫瘤微環境新生血管病變，不符合絡脈病變具有動態多維時空特征，應考慮不同腫瘤及不同分期的新生血管異質性特點，實施腫瘤個體化精準治療，是未來腫瘤治療發展的必由之路。