耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌的耐藥性及臨床特征與分布＊

余建洪，華浩東，陳 喻，張小丹，韋 英，張肅川

隨著全球氣候變暖［1］和抗菌藥物的大量使用，抗生素耐藥已成為全球健康的共同威脅［2］。腸桿菌科細菌作為臨床標本中最常分離的細菌［3］，其耐藥性備受關注，其中耐碳青霉烯類腸桿菌（CRE）位列美國CDC“緊急”威脅等級的首位，被稱為“噩夢細菌”［4］。不同國家、不同地區CRE 的耐藥情況差異較大［5，6］。該文對筆者醫院近4 年分離的CRE 進行分析，探討其對患者住院費用和住院時間的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 菌株來源回顧性收集2016 年1 月—2019 年12 月在筆者醫院微生物室分離出的腸桿菌科臨床菌株，排除同一患者檢出的重復菌株。

1.2 細菌培養、鑒定及藥敏細菌培養按照《全國臨床檢驗操作規程》（第4 版）操作，并剔除重復菌株，細菌鑒定及藥敏采用VITEK 2-Compact 全自動微生物系統及配套產品，藥敏試驗常規加貼頭孢唑林、頭孢呋辛及美羅培南紙片（溫州康泰生物有限公司產品），如厄他培南、亞胺培南或美羅培南儀器法為耐藥，則采用E-test 條（鄭州安圖生物工程股份有限公司產品）復查，藥敏判斷折點參照2019年CLSI 文件標準。質控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922 和銅綠假單胞菌ATCC 27853。

1.3 碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌（CRE）的定義指腸桿菌科細菌中對亞胺培南、美羅培南或厄他培南任一種藥物耐藥的菌株。

1.4 患者臨床信息收集通過查閱醫院病案信息管理系統獲得CRE 患者的臨床信息，包括：醫保類型、主要臨床診斷、抗菌藥物使用情況、有創機械通氣情況、糖皮質激素使用情況、動靜脈植管情況以及住院費用和住院天數等，同時收集碳青霉烯類敏感腸桿菌科細菌感染患者的住院費用和住院天數。

1.5 統計學分析采用WHONET 5.6 和SPSS 23軟件對數據進行分析，根據CLSI 2019 年標準判斷耐藥率和敏感率，不同年度CRE 檢出率比較采用χ2檢驗，P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 CRE 的檢出情況2016 年—2019 年共分離出腸桿菌科細菌6962 株，其中CRE 185 株，檢出率為2.66%。4 年間腸桿菌科細菌菌株數量逐年增長，前3 年CRE 檢出率比較，差異無統計學意義（P>0.05），而2019 年較前3 年的CRE 檢出率增長明顯，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。185 株CRE中，前3 位為陰溝腸桿菌（34.05%）、大腸埃希菌（18.92%）和肺炎克雷伯菌（16.22%），其耐碳青霉烯類菌株的檢出率分別為14.29%（63/441）、0.89%（35/3953）和1.87%（30/1602）。

表1 2016 年—2019 年CRE 的檢出情況

2.2 檢出CRE 的科室分布185 株CRE 主要分離于住院患者（98.38%），分布前三位科室為重癥醫學科、泌尿外科和兒科，其余科室分布見表2。

表2 2016 年—2019 年檢出CRE 的科室分布

2.3 CRE 的標本類型及年齡分布按CRE 菌株數由高到低的標本類型依次為尿液（73 株，39.46%）、痰液（56 株，30.27%）、分泌物（28 株，15.14%）、血液（16 株，8.65%）、腹 水（7 株，3.78%）、膽 汁（2 株，1.08%）、腦脊液（2 株，1.08%）和胸腔積液（1 株，0.54%）。CRE 主要分布于51 歲以上人群（75.12%），其中71～80 歲最多見，占24.32%（45/185）。見表3。

表3 2016 年—2019 年CRE 感染患者的年齡分布

2.4 CRE 感染患者接受的治療情況185 例CRE感染患者中，38.38%（71 例）只接受了1 種抗菌藥物進行治療，23.24%（43 例）接受了2 種抗菌藥物治療。而使用3 種及以上抗菌藥物的71 例患者中，有43 例（60.56%）存在膿毒血癥或感染性休克表現，其科室分布主要為重癥醫學科（39 例，54.93%）、普通外科（11 例，15.49%）和神經外科（8 例，11.27%）。在CRE 感染的患者中，有43 例（23.24%）進行了有創呼吸通氣治療，有23 例（12.43%）進行了靜脈滴注糖皮質激素抗感染治療，有12 例（6.49%）進行了動靜脈植管治療。

2.5 CRE 感染患者的住院費用和住院天數185例CRE 感染患者平均住院費用為66838 元、平均住院天數為29 d，較碳青霉烯類敏感腸桿菌科感染患者（平均住院費用及住院天數為39233 元及19 d），平均住院費用及平均住院天數均增長明顯，增長額度分別為27605 元和10 d，增長幅度分別為70.46%和52.63%。

2.6 常見CRE 對抗菌藥物的耐藥性185 株CRE對青霉素類、頭孢菌素類和氟喹諾酮類等抗菌藥物耐藥率較高（>54%），對碳青霉烯類耐藥率也較高，其中美羅培南的耐藥率最低，為48.1%，CRE 對氨基糖苷類耐藥率較低，其中阿米卡星的耐藥率最低，為21.6%。不同種CRE 的耐藥結果為：耐碳青霉烯類陰溝腸桿菌對頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶的耐藥率均為100%，其對阿米卡星的耐藥率均最低，為30.2%；耐碳青霉烯類大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌耐藥率表型相似，對頭孢唑林、頭孢呋辛和頭孢曲松的耐藥率為100%，其對阿米卡星的耐藥率均最低，分別為20.0%和40.0%。見表4。

表4 CRE 對抗菌藥物的耐藥率和敏感率（%）

3 討論

2016 年—2019 年共分離出非重復腸桿菌科細菌6962 株，其中CRE 185 株，檢出率為2.66%，與重慶地區一致［7］。CRE 菌株前3 位為陰溝腸桿菌、大腸埃希細菌和肺炎克雷伯菌，與2019 年CHINET［8］相似，其中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐碳青霉烯類菌株檢出率分別為0.89%和1.87%，低于全國多中心研究［9，10］，可能與該院危重癥患者相對較少和碳青霉烯類抗菌藥物的使用條件嚴苛有關，而陰溝腸桿菌對碳青霉烯類耐藥株檢出率（14.29%）較高，與陳綿平等［11］報道中2016 年—2017 年水平一致。

185 株CRE 檢出科室分布情況：重癥醫學科排第一位，與燕成嶺等［12］報道一致，分析與重癥醫學科患者基礎疾病多、感染癥狀重、廣譜抗菌藥物暴露及各種侵襲性操作等因素有關；泌尿外科位列第二，可能與導尿管使用頻率高、生物被膜形成等因素有關［13］，同時留置裝置是CRE 引起血流感染的潛在風險［14］，因此減少不必要的留置裝置的使用有助于降低CRE 的發生；而排列第3 位的科室為兒科，可能與該院兒科床位在全院構成比高、微生物標本送檢率較高等因素有關，同時兒科患者的抗菌藥物使用局限（多使用頭孢菌素等β-內酰胺類藥物），從而增加其感染CRE 的風險［15］。在各種標本類型中，CRE 主要分離于尿液和痰液，表明CRE 主要來源于泌尿系統和呼吸系統感染患者，臨床應盡量減少經泌尿道或呼吸道的各種侵襲性操作、加強呼吸機消毒清潔、嚴格執行CRE 患者的隔離，從而減少CRE 的交叉傳播。不同年齡人群中，CRE 主要分離于51 歲以上中、老年患者，且隨年齡增加CRE檢出率呈現增長特點，原因為患者年齡越大，抗菌藥物使用次數越多，抗生素選擇壓力越大，其中碳青霉烯類或阿米卡星的使用能增加CRE 的發生機會［16］，而左氧氟沙星的攝入量與CRKP 患病率呈正相關［17］，因此抗菌藥物的合理使用對降低CRE 的發生具有重要價值。臨床治療方面：CRE 的抗菌藥物選擇多為2 種或2 種以上聯合治療，與文獻［18］報道一致，原因為CRE 多見于重癥患者，其基礎疾病較多、感染癥狀較重，當出現膿毒血癥或感染性休克表現時，需抗炎和多種抗菌藥物聯合治療。與碳青霉烯類敏感腸桿菌科感染患者相比，CRE 患者的住院費用和住院天數明顯增加，與Tabak 等［19］報道一致。

該院CRE 對氨基糖苷類耐藥率較低，其中阿米卡星耐藥率最低，與Alizadeh 等［20］報道一致，阿米卡星是治療本地CRE 有效的抗生素。不同菌種CRE 的耐藥情況：陰溝腸桿菌中耐碳青霉烯類菌株檢出率為14.29%，在3 種碳青霉烯類抗菌藥物中，厄他培南的耐藥率最高，為96.8%，說明厄他培南對陰溝腸桿菌耐碳青霉烯類菌株的檢出最敏感；耐碳青霉烯類大腸埃希菌對常見抗菌藥物耐藥率高，僅阿米卡星耐藥率低于50%，與刁文晶等［21］報道一致，有文獻［22］指出：檸檬醛對耐碳青霉烯類大腸埃希菌具有強大的抗菌和抗生物膜活性，臨床治療時可選擇檸檬醛對耐碳青霉烯類大腸埃希菌進行輔助治療；耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌對常見抗菌藥物耐藥率均較高，其中阿米卡星的耐藥率最低，為40%，低于文獻［23，24］報道，原因分析與該院重癥患者相對較少、碳青霉烯類抗菌藥物使用條件嚴苛等因素有關。

綜上所述，該院CRE 感染部位以泌尿道和下呼吸道為主，主要分布于重癥醫學科和泌尿外科，以中老年人最多見，CRE 的感染會增加患者經濟負擔，延長其住院時間。建議臨床各科室及醫院感染控制部門積極采取措施，對重點人群、科室和部位進行重點監控，并嚴格把握各類抗菌藥物的使用指南，以減緩CRE 的增加及暴發流行。