治療血管性認知障礙的中藥有效成分研究進展

凌佳 張宗奇 李清華 陳斌賓 俞曉飛

血管性認知障礙(VCI)是指由腦血管疾病(大血管或動脈粥樣硬化性血栓栓塞性疾病、小血管疾病、出血、灌注不足)或其他血管危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥等)導致的臨床卒中或亞臨床血管性腦損傷，同時至少有1個認知域的認知障礙，且以血管疾病為主導地位的臨床綜合征，包括血管輕度認知障礙(VaMCI)和血管性癡呆(VD)。VD是僅次于阿爾茨海默病(AD)的第二大癡呆，這兩種癡呆可同時發生，稱為混合性癡呆[1]。VCI的發病機制尚不明確，可能與氧化應激、炎癥反應、膽堿能系統損傷、神經元調亡、內皮功能障礙和損傷等有關[2]。目前尚無明確治療VCI的藥物[3]。中醫藥是重要的醫學瑰寶，近年來國內外學者針對中藥有效成分治療VCI進行了深入研究。本文現對銀杏葉、人參、石菖蒲、川芎、淫羊藿、紅景天、丹參、葛根等幾種主要中藥的有效成分治療VCI的相關研究進展綜述如下。

一、銀杏葉

銀杏葉為銀杏科植物銀杏的干燥葉子，性甘、苦、澀、平，歸心、肺經，具有活血化瘀、通絡止痛、斂肺平喘、化濁降脂的功效?，F代藥理學研究顯示黃酮醇苷類(槲皮素、山柰酚、異鼠李素的單、雙、三糖苷等)和萜類內酯(二萜內酯類銀杏內酯A、B、C、J、M、K等和倍半萜內酯衍生物白果內酯)為銀杏葉的主要藥物成分[4]。

1.銀杏葉提取物EGb761

銀杏葉提取物EGb761由德國研發，包含黃酮類(24%)、萜類內酯(6%)、原花青素類(7%)、兒茶素類(2%)、有機酸類(13%)和有害銀杏酸(<5 ppm)等。多項研究表明,EGb761可改善認知障礙，且可顯著改善輕度遺忘性認知障礙和降低抑郁程度[5-6]。亞洲神經認知障礙臨床專家組(ASCEND)發布的關于銀杏葉提取物EGb761共識[7]、《中成藥治療血管性癡呆臨床應用指南》[8]推薦銀杏葉提取物EGb761的治療劑量為240 mg/d，有助于延緩輕度認知障礙發展為癡呆，并可治療輕、中度VD患者。

2.銀杏酮酯

銀杏酮酯原料藥是我國二類新藥，比EGb761的質量標準更高[4],銀杏酮酯分散片包含黃酮苷(44%)、萜內酯(10%)、銀杏內酯B(2.5%)和有害銀杏酸(<2 ppm)等。一項隨機對照臨床試驗證實，銀杏酮酯分散片可改善急性缺血性卒中后患者的日常生活能力，具有一定的延緩卒中后患者認知功能下降的作用[9]。

3.銀杏內酯B

萜類內酯是銀杏葉中獨特的天然化合物，其中銀杏內酯B及其制成品為銀杏葉的創新藥物[4]。研究表明，銀杏內酯B通過增強磷酸化的蛋白激酶B(Akt)和環磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)的表達，促進腦白質病變引起的少突膠質前體細胞的分化及少突膠質細胞的存活，減少少突膠質細胞髓磷脂的丟失，從而改善腦白質病變大鼠的學習記憶能力[10]。

4.白果內酯

白果內酯對改善認知障礙也具有一定作用。白果內酯通過對下丘腦-垂體-腎上腺軸作用，長期使用可改善輕度應激引起的抑郁樣行為和認知功能障礙[11]。

二、人參

人參為五加科植物人參的根和根莖，性甘、微苦、微溫，歸脾、肺、心、腎經，具有大補元氣、復脈固脫、補脾益肺、生津養血、安神益智的功效。人參中含有多種化學成分，包括皂苷類、多糖類、黃酮類、有機酸類及揮發油類等，其中的主要活性成分且研究最多的是人參皂苷類，可分為齊墩果酸(OA)類(Ro)、原人參醇(PPD)類(Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2、Rs1、Rs2)、原人參三醇(PPT)類(Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1、Rh3、Rf1)[12]。

1.人參提取物

人參提取物包含30.1%Rb1、13.9%Rb2、14.4%Rc、6.1%Rd、13.9%Re、4.7%Rf、11.5%Rg1、2.6%Rg2和2.8%Rg3。在慢性腦灌注不足VD大鼠模型中，應用人參提取物PGE治療8周后，呈劑量依賴性改善了VD大鼠的學習和記憶能力，并通過上調抗凋亡蛋白Bcl-2和下調促凋亡蛋白Bax的表達，增加VD大鼠大腦中血管內皮生成因子(VEGF)和血管生成堿性成纖維細胞生長因子(BFGF)的表達，降低乙酰膽堿酯酶(AchE)活性，升高膽堿乙酰轉移酶(ChAT)活性，減少海馬CA3區膠質纖維酸性蛋白(GFAP)免疫反應細胞，減少海馬區細胞凋亡，從而起到保護神經的作用[13]。

2.人參皂苷Rg1

人參皂苷Rg1可恢復衰老小鼠海馬和前額葉皮層中成纖維細胞生長因子2(FGF2)和腦源性神經營養因子(BDNF)的表達，并激活Akt、Bcl-2和酪氨酸受體激酶B(TrkB)，抑制半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase3)的表達，從而改善認知障礙[14]。人參皂苷Rg1可調節膽堿能系統，增加前額葉皮層和海馬中α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7 n AChR)蛋白表達，從而改善認知障礙[15]。

3.人參皂苷Rd

人參皂苷Rd在缺氧葡萄糖剝奪/復氧(OGD/R)小鼠模型中通過恢復乙?；M蛋白H3(Ac-H3)和組蛋白脫乙酰酶(HDAC2)之間的水平，提高小鼠海馬和前額葉皮質神經元存活和BDNF表達，從而改善學習和記憶行為[16]。

4.人參皂苷化合物K

人參皂苷化合物K是原人參二醇皂苷的主要代謝產物，通過增強Akt活性，提高pSer9-糖原合酶激酶3β(pSer9-GSK3β)和胰島素降解酶(IDE)表達，從而減輕VD大鼠海馬中β-淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)沉積并改善認知障礙[17]。

三、石菖蒲

石菖蒲為天南星科植物石菖蒲的根莖，性辛、苦、溫，歸心、胃經，具有開竅豁痰，醒神益智，化濕開胃的功效。石菖蒲主要包含揮發油類、多糖類、氨基酸等化學成分，揮發油中α-細辛醚和β-細辛醚含量最高[18]。

1.α-細辛醚

α-細辛醚可維持海馬中谷氨酸水平和調節γ-氨基丁酸(GABA)及相關蛋白的表達，從而改善學習功能和認知障礙[19]。

2.β-細辛醚

Saki等[20]采用β-淀粉樣蛋白誘導大鼠記憶力減退，建立老年癡呆模型，研究表明β-細辛醚以劑量依賴(25 mg/kg和50 mg/kg)的方式顯著提高抗氧化作用的超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)水平，并可減輕腦神經元損傷，但β-細辛醚對正常大鼠無明顯作用。

四、川芎

川芎是傘形科植物川芎的根莖，性辛，溫，歸肝、膽、心包經，具有活血行氣，祛風止痛的功效。川芎包括酚類和有機酸類、苯甲酸類化合物、生物堿類、多糖類四大活性成分。其中生物堿類川芎嗪是其主要活性成分，藁本內酯、川芎內酯A是川芎有機溶劑提取物中含量最高的兩種苯酞類物質[21]。

1.川芎嗪

Zhao等[22]采用雙側頸總動脈閉塞(BCCAO)大鼠及缺氧葡萄糖剝奪(OGD)PC12細胞建立VD大鼠和細胞模型，結果顯示，川芎嗪可下調促凋亡的單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)、同型半胱氨酸(Hcy)，上調BDNF，降低線粒體相關的凋亡通路Bax、Bcl-2和Caspase-3的表達，減少PC12細胞凋亡，從而起到神經保護作用。

2.川芎揮發油

川芎揮發油(主要成分洋川芎內酯A和藁本內酯)能降低VCI小鼠腦內的單胺氧化酶(MAO)及AchE水平，抑制膠質細胞增生，減少炎癥因子TNF-α和一氧化氮(NO)的釋放，明顯改善VCI小鼠的記憶、學習相關認知障礙[23]。

五、淫羊藿

淫羊藿為小檗科植物淫羊藿的葉，性辛、甘、溫，歸肝、腎經，具有補腎陽、強筋骨、祛風濕的功效。淫羊藿苷(ICA)為淫羊藿主要的化學成分，淫羊藿次苷Ⅱ(ICS-Ⅱ)是ICA的主要代謝產物之一[24-25]。

1.ICA

ICA可抑制Aβ的生成。在BCCAO大鼠模型中研究發現，ICA通過降低淀粉樣前體蛋白(APP)、β-分泌酶1(BACE1)，增加IDE和金屬蛋白酶結構域10(ADAM10)，從而降低大鼠中β-淀粉樣蛋白沉積，減輕腦灌注不足引起的認識障礙和神經元的損傷[26]。

ICA調節海馬膽堿能功能和促進突觸可塑性。有關于小鼠顱腦外傷(TBI)的研究表明，大劑量ICA(150 mg/kg)可通過增強海馬中乙酰膽堿(ACh)含量、ChAT mRNA和蛋白質水平、Ac-H3蛋白質水平、乙?；M蛋白H4(Ac-H4)蛋白質水平，從而改善海馬膽堿能系統，治療TBI所致認知障礙[27]。小劑量ICA(30 mg/kg和10 mg/kg)能上調腦神經營養因子，促進突觸的可塑性，增強運動功能和識別指數，但對腦損傷或神經元死亡沒有保護作用[28]。

2.ICS-Ⅱ

ICS-Ⅱ可抑制β-淀粉樣蛋白的沉積，增強BDNF、TrkB、Akt和CREB磷酸化的表達，從而減輕認知障礙[29]。ICS-Ⅱ還可改善慢性腦灌注不足(CCH)大鼠海馬CA1區神經元的損傷[30]。

六、紅景天

紅景天是景天科植物大花紅景天的干燥根和根莖，性甘、苦、平，歸肺、心經，具有益氣活血，通脈平喘的作用。紅景天含有生物堿、黃酮類、糖苷類、苯酚類化合物等多種成分，其中紅景天苷是臨床應用和藥理研究最多的一種化合物[31]。紅景天苷可抗氧化，研究表明，紅景天苷(30 mg/kg，8周)可改善VD大鼠的空間學習和記憶認知障礙，可能與抗氧化應激有關，可調節SOD和丙二醛(MDA)水平,以及抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)信號通路來抑制Caspase-3介導的細胞調亡[32]。

七、丹參

丹參為唇形科植物丹參的根和根莖，性苦，微寒，歸心、肝經，具有活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰的功效。丹參含有丹參酮類、隱丹參酮、酚酸類等多種化學成分，丹參酮類是主要的有效成分之一，包含丹參酮ⅡA、丹參醇等，酚酸類的主要的活性單體是丹酚酸A和丹酚酸B[33]。

1.丹參酮ⅡA

丹參酮ⅡA能夠改善VD大鼠的學習和記憶功能，并且聯合間充質干細胞(MSCs)更能減弱Tau磷酸化和增強中樞膽堿能系統的活性，減輕大鼠海馬中活性氧簇(ROS)的產生和增強T-SOD活性，通過上調Bcl-2的表達、下調Bax的表達來抑制海馬神經元凋亡[34-35]。

2.丹參醇

研究表明丹參醇可抑制白細胞介素(IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-αmRNA的表達，抑制Ste20樣激酶1(MST1)和下游轉錄因子p-FOXO3的表達，從而改善VD大鼠的工作記憶，抑制LPS誘導的海馬神經元調亡[36]

3.丹酚酸B

丹酚酸B通過提高胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的水平和p-Akt的表達途徑，改善VD大鼠的記憶障礙，使CA1區域的神經元的形態更緊密，從而減少海馬CA1區的細胞凋亡[37]。

丹酚酸B還有利于血管的生成和重塑。丹酚酸B通過上調轉錄激活因子3(STAT3)磷酸化蛋白的表達，提高腦小血管疾病大鼠VEGF和VEGF受體2蛋白的表達，從而恢復腦小血管疾病大鼠的認知障礙和促進血管的生成及重塑[38]。

八、葛根

葛根為豆科植物野葛的根，性甘、辛、涼，歸脾、胃經，具有解肌退熱、生津止渴、透疹、升陽止瀉、通經活絡、解酒毒的功效。葛根主要化學成分有葛根素、葛根素木糖甙、大豆黃酮[39]。Wang等[40]研究發現葛根素通過上調VD大鼠海馬中甲基-CpG結合蛋白2(MeCP2)磷酸化(pMeCP2)，干擾BDNF的水平和分泌，保護腦神經，改善VD大鼠的海馬神經元形態，增強學習記憶能力。

除了上述中藥外，尚有其他中藥有效成分也在開展VCI治療相關研究，如厚樸酚、三七皂苷、山茱萸環烯醚萜苷、黃芩苷、黃芪多糖、續斷提取物、黃連等，然而目前對這些藥物的深入研究相對較少，故在此不一一列舉。

綜上，VCI是緩慢進展性疾病，發病機制不明確，治療方面存在一定困難。中醫藥是人類寶貴的財富，中醫藥的研究日趨現代化、科學化、創新化，中藥具有多靶點、多途徑的作用特點，為防治VCI及延緩VD發生帶來了一定希望。但中藥有效成分復雜多樣，血腦屏障通透性不同，從中篩選有效治療VCI的藥物存在一定的難度。因此，VCI的藥物研究需結合其分子機制進行深入探討，實現中藥有效成分的創新研發，為防治VCI開創新的治療方向。