IgG4相關性內分泌疾病的研究進展

張蘭 鄧敏 范小云

IgG4相關性疾病(IgG4-RD)是一種由免疫介導的多系統、多器官的慢性炎癥性疾病，常表現為受累器官IgG4+漿細胞浸潤、纖維化和閉塞性靜脈炎，常伴有血清IgG4水平升高(≥135 mg/dl)[1-2]，臨床表現多樣、無特異性，糖皮質激素治療效果較好。IgG4相關內分泌疾病較為罕見，目前相關研究較少，尚無統一的診斷標準及治療方案。本文結合已有研究，介紹IgG4-RD在內分泌各腺體中相關臨床表現和診治情況，以期提高臨床醫生對此類疾病的認識。

一、IgG4-RD

IgG4-RD的報道可追溯到上世紀90年代末，2003年首次觀察到IgG4-RD患者的全身特征，引入IgG4-RD概念，隨后許多國家開展了相關的臨床研究，2010年IgG4-RD正式被命名，但其病因和發病機制尚不清楚，目前研究認為與在易感基因調控下，環境、感染或過敏等因素觸發免疫紊亂，以及Annexin A11[3]和galactin-3[4]等抗原驅動的免疫反應有關。IgG4-RD的流行病學資料較少，該病全世界散發，亞洲報道病例數較多，估計日本IgG4-RD發病率為0.28～1.08/10萬人[5]。IgG4-RD可累及多器官、多系統，目前已知可達40多處。其臨床表現取決于疾病累及的器官、所處階段和持續時間。2012年Umehara等[6]提出了IgG4-RD的診斷標準：(1)器官感染(以彌漫性或腫瘤性腫大的形式)或器官紊亂的特征性癥狀；(2)血清IgG4水平升高(>135 mg/dl)；(3)組織病理學檢查中觀察到淋巴漿細胞浸潤和纖維化：每高倍鏡下IgG4+細胞浸潤>10個，IgG4+/IgG+細胞比值>40%；同時滿足上述3條可確診，滿足(1)+(3)為可疑，滿足(1)+(2)為懷疑。需要注意的是，不同受累器官應該有不同的IgG4陽性漿細胞計數標準。糖皮質激素是目前治療IgG4-RD的一線藥物，Masaki等[7]建議應用潑尼松龍0.6 mg·kg-1·d-1，每2周逐漸減少10%，維持10 mg/d至少3個月，再根據患者具體病情確定個體化后續維持劑量。硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤常用作備選藥物和(或)糖皮質激素治療后的維持治療[8]。對于復發或難治性IgG4-RD，也可考慮采用生物化合物(利妥昔單抗)或生長抑制劑(他莫昔芬)治療。

二、IgG4相關內分泌疾病

IgG4-RD可累及多器官、多系統，內分泌系統也被逐漸報道，但較為罕見[9]，甲狀腺受累報道相對較多[10]，但也僅占IgG4-RD病例的4%～6%，而垂體受累則僅占1.5%。此類疾病與IgG4-RD診斷標準相似，但目前沒有明確提出每高倍鏡下甲狀腺組織的IgG4陽性淋巴細胞細胞計數標準，IgG4水平升高也可能發生在其他疾病中，如慢性炎癥狀態、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等，同時病理組織難以獲得，且獲得的組織病理結構和免疫組化檢查結果也可能與其他類型病變無顯著差異，使得IgG4相關內分泌疾病的診斷較為困難。在治療方面，此類疾病與IgG4-RD相似，但在治療中需要評估，盡量做到個體化治療，如IgG4相關甲狀腺疾病主要以調整和盡早恢復甲狀腺激素水平為主，某些IgG4相關垂體炎使用小劑量糖皮質激素也可發揮很好的臨床療效[11]。

1.IgG4相關性甲狀腺疾病

IgG4相關性甲狀腺疾病是近年來發現的一種新疾病，于2011年首次被提出,其分型包括里德爾甲狀腺炎(RT)、IgG4相關性橋本甲狀腺炎(IgG4-RHT)、纖維變異性橋本甲狀腺炎(FVHT)及IgG4水平升高的Graves病[12]。目前各類型疾病的流行病學和發病機制均不清楚，缺乏明確診斷標準?？偨Y各類型疾病特點見表1[13-15]。

表1 IgG4相關甲狀腺疾病臨床特點

RT也被稱為侵襲性纖維性甲狀腺炎，可出現甲狀腺外纖維化，如腹膜后纖維化、胰腺纖維化、縱隔纖維化、眼眶假瘤、硬化性膽管炎等，常被認為與“多灶性纖維硬化”有關。對于RT存在甲狀腺功能減退的患者，主要使用糖皮質激素聯合左旋甲狀腺素治療，FVHT主要補充左旋甲狀腺素以維持甲狀腺功能正常，目前尚無臨床證據證明糖皮質激素在FVHT治療中的療效[16]，因此二者需要鑒別。主要鑒別點在于RT存在甲狀腺外的纖維化和閉塞性靜脈炎，無典型的Hürthle細胞化生。FVHT的抗甲狀腺抗體明顯升高，甲狀腺呈彌漫性纖維化，且病變局限在甲狀腺內[17]。據此推測FVHT可能是IgG4-RHT的一種亞型，盡管目前還沒有明確的組織學標準來區分它們。

部分Graves病患者伴有血清IgG4水平升高，但目前報道較少且多為男性，組織學依據不足。此類疾病容易發展為Graves眼病[14]，對抗甲狀腺藥物非常敏感，抗甲狀腺治療后容易出現甲狀腺功能減退，不需要使用糖皮質激素。

對于耐藥和具有侵襲性的甲狀腺疾病，需要警惕IgG4相關的甲狀腺疾病，并且應對所有這些患者進行免疫組化檢查以評估IgG4+/IgG[18]。在臨床環境中對其進行正確的識別，對于進一步了解其發病機制、病程及治療具有重要意義。

2.IgG4相關性垂體炎

垂體是IgG4-RD罕見的受累器官，IgG4相關性垂體炎(IgG4-RH)僅占全身IgG4-RD病例的1.5%。2004年，van der Vliet等[19]報告了首例IgG4-RH，為66歲女性，除唾液腺、胰腺和腹腔存在炎性假瘤外，CT發現蝶鞍腫塊，出現繼發性甲狀腺功能減退。垂體活檢是診斷IgG4-RH的金標準，但其為侵入性檢查方法，為了避免經蝶竇手術引發的并發癥，2011年Leporati等[20]提出了IgG4-RH替代診斷標準：(1)垂體單核細胞浸潤，淋巴細胞和漿細胞增多，每高倍鏡視野下可見10個以上的IgG4陽性細胞；(2)在垂體MRI中可見蝶鞍腫塊和(或)垂體柄增粗，其他組織活檢提示自身免疫性疾病，伴有IgG4陽性細胞浸潤；(3)血清中IgG4水平升高(>140 mg/dl)，糖皮質激素治療后蝶鞍腫塊縮小，癥狀改善。Bernreuther等[21]回顧分析了29例最初被診斷為原發性垂體炎(淋巴細胞性垂體炎、肉芽腫性垂體炎和未明確診斷的垂體炎)的患者，根據組織學和免疫組化分析結果，12例(41.4%)可以重新歸類為IgG4-RH?？梢奍gG4-RH的病理結構和免疫組化檢查結果可能與其他類型垂體炎無顯著差異，容易誤診。

目前IgG4-RH相關研究多以病例報道為主，回顧有關IgG4-RH臨床特點的相關綜述[20,22-25]，可以看出不同性別患者呈現出一些差異：男性發病率更高，年齡更大，血清IgG4水平更高，合并的受累器官更多；而女性則以孤立性垂體炎更多見。男性和女性在組織病理學特征和血漿細胞計數方面尚無法比較[26]，對糖皮質激素的反應相當。據此推測，IgG4-RH可能包括兩種不同形式：一種發生于中老年男性，主要是作為系統性IgG4-RD的一部分，具有高IgG4血清水平和其他器官的參與；另一種發生于年輕女性，可能為僅存在于垂體的一種自身免疫性疾病。Koide等[27]報道，1例女性分娩后不久出現IgG4-RH，接受潑尼松龍治療后垂體腫脹明顯緩解，垂體功能恢復，提示年輕女性垂體炎患者需要高度警惕IgG4-RH。

IgG4-RH尚缺乏全面的流行病學、臨床、血清學、組織病理學及免疫組化分析。IgG4-RH的診斷需謹慎，在沒有進行垂體組織活檢時，建議只有在出現其他表現時[如其他器官受累和(或)血清IgG4升高時]，才可作出結論性診斷。此外，垂體炎和肥厚性硬腦膜炎是IgG4-RD顱內受累的兩個主要表現，當患者出現硬腦膜炎或因糖皮質激素劑量減少而復發時，也應考慮診斷IgG4-RH[28]。

3.IgG4相關性胰腺炎

IgG4相關性胰腺炎又稱為1型自身免疫性胰腺炎(AIP)，發病年齡多超過60歲，男性發病率約為女性的3倍，組織病理學特征包括大量漿細胞和淋巴細胞浸潤、胰周組織纖維化和部分胰腺內外呈閉塞性靜脈炎表現。IgG4>140 mg/dl在1型AIP中具有很高的敏感性和特異性，目前IgG4>2倍的正常值(>280 mg/dl)已被用作國際共識診斷標準(ICDC)的1級標準[29]。1型AIP常表現為無痛性梗阻性黃疸，78%的1型AIP合并糖尿病，糖尿病可以發生在AIP之前(33%)、同時(52%)或在糖皮質激素治療之后(14%)[30]，當胰腺占位繼發糖尿病或既往糖尿病加重時應該考慮此病。Yamada等[31]描述了1例79歲的女性1型AIP患者，糖尿病是其唯一表現，經糖皮質激素治療1個月后，其血糖水平控制平穩，且并未使用降糖藥物?？梢?，AIP相關的高血糖癥狀可能在使用糖皮質激素后完全消失。

4.IgG4相關的其他內分泌腺疾病

與IgG4相關的腎上腺病變極為罕見，據報道其存在兩種形式，一種是IgG4相關的腎上腺鈣化纖維腫瘤[32]，病理表現為組織嚴重的纖維化、局灶性鈣化，只有稀疏的淋巴漿細胞浸潤；另一種是IgG4相關的腎上腺炎性假瘤[33]，病理檢查見有大量的IgG4陽性淋巴細胞，而沒有典型的纖維鈣化灶，這可能是腎上腺鈣化纖維瘤的前驅病變。目前報道的病例均為意外發現，無任何臨床癥狀，腎上腺皮質激素正常，未記錄血清IgG4水平，采用手術切除治療，無糖皮質激素治療數據。因此存在于腎上腺的無功能腫塊需要警惕IgG4相關的腎上腺病變，可能存在除手術以外的治療方法。

雖然與IgG4相關的甲狀旁腺病變目前尚無研究報道，早期報道RT可出現低鈣血癥，可能與甲狀旁腺參與了纖維炎癥有關[34]。有研究報道IgG4-RD患者出現明顯高鈣血癥[35]，甲狀旁腺素水平升高，但99mTc-MIBI顯像及甲狀腺超聲檢查未發現原發性甲狀旁腺功能亢進，經糖皮質激素治療后甲狀旁腺激素和血清鈣水平逐漸恢復正常，表明高鈣血癥可能與IgG4-RD有關。

三、小結

IgG4-RD涉及多個系統病變，內分泌腺病變相當罕見。甲狀腺和垂體疾病在IgG4相關內分泌疾病中所占比例最高，但其診斷仍存在困難。目前仍無足夠可靠的研究評估IgG4-RD與內分泌疾病之間的聯系，但對于甲狀腺腫大伴或不伴甲狀腺功能減退、垂體占位伴或不伴垂體功能低下及胰腺占位繼發糖尿病或既往糖尿病加重均需考慮IgG4-RD的可能。