骨質疏松藥物治療的研究進展

葉 丹

(蚌埠醫學院臨床醫學系，安徽 蚌埠 233000)

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種全身代謝性骨病，以骨量減少、骨組織顯微結構破壞，進而骨脆性增高和易發生骨折為特征。骨質疏松好發于老年人，其患病率隨著人群年齡的增加而增高。我國是骨質疏松高發地區，40歲以上人群骨質疏松患病率為13%，其中男性為11%，女性為14%；60歲以上老年人骨質疏松患病率為36%，其中男性為23%，女性為49%[1-2]。隨著人口老齡化局勢的加劇，骨質疏松患者逐漸增多，骨質疏松癥已經成為全球范圍內廣泛存在的公共健康問題。藥物治療是應對骨質疏松癥積極且有效的手段，臨床上用于治療骨質疏松的藥物包括促進骨形成藥、抑制骨吸收藥和兼具上述兩種療效的雙重作用藥物。骨質疏松癥屬于慢性疾病，用藥時間長且聯合用藥普遍，因此臨床上更應謹慎用藥，為患者制定個體化給藥方案。本文就骨質疏松藥物治療相關的研究進展進行綜述，以為骨質疏松癥的防治提供參考和幫助。

1 促進骨形成藥物

1.1 鈣劑和維生素D鈣劑和維生素D是治療骨質疏松癥的基礎藥物。Ca2+是維持骨礦化和參與骨代謝的基本物質，維生素D則可促進機體對Ca2+的吸收與儲存，臨床上常將二者聯合應用。流行病學資料顯示，我國人群維生素D缺乏現象較為普遍。在日照充足的冬季廣東地區，孫平等[3]發現在299例年齡≥50歲的骨質疏松患者中，體內25-(OH)-D水平正常者僅有10人，占3.3%。維生素D相繼在肝、腎進行活化，形成維生素D的活性形式—活化維生素D(1,25-(OH)2-D3)?；罨S生素D經維生素D結合蛋白(vitamin D binding protein，VDBP)的運輸與相應器官上的維生素D受體(vitamin D recepter，VDR)結合發揮作用，如：促進腸道對鈣和磷的吸收以及腎小管對鈣的重吸收，使血鈣濃度升高，促進骨礦化。另外，維生素D可間接影響破骨細胞功能，與二膦酸鹽類藥物合用有協同抗骨吸收的療效。鈣劑和維生素D一般作為原發性骨質疏松患者的基礎用藥，與其他抗骨質疏松藥聯合使用，一般不單獨應用。補充鈣劑和維生素D需適量，鈣劑推薦每日攝入量為1000～1200 mg，分次服；維生素D推薦每日攝入量為800～1000 U。鈣劑和(或)維生素D補充過量可能會引起腎結石、高鈣血癥、心肌梗死等非骨骼系統的疾病。

1.2 甲狀旁腺素類似物甲狀旁腺素類似物(parathyroid hormone analogue，PTHa)可促進骨形成，被廣泛應用于骨質疏松癥的預防和治療。小劑量間斷應用PTHa，可刺激成骨細胞活性，促進成骨活動；隨著PTHa劑量的增大，上述作用可減弱或逆轉。特立帕肽(teriparatide)是重組人甲狀旁腺素氨基端1-34活性片段(recombinant human parathyroid hormone 1-34，rhPTH1-34)，其生物活性和人甲狀旁腺激素相同。季祥等[4]發現，骨質疏松性轉子間骨折患者長期應用特立帕肽可明顯促進骨形成、改善腰椎及髖部骨密度(bone mineral density，BMD)、縮短骨折愈合時間，但無法代替手術治療。楊德鴻等[5]發現，特立帕肽聯合鈣劑和止痛療法可用于骨質疏松性脊柱骨折的保守治療，有效促進骨折愈合并防止脊柱椎體塌陷。Zhang等[6]通過動物實驗發現，特立帕肽20 μg/kg·w和10 μg/kg·d進行注射都可明顯增加骨質量、改善骨的顯微結構和促進骨折愈合，療效無明顯差異，前一種給藥方式可大大減少特立帕肽累積注射量和次數。Yang等[7]通過薈萃分析，發現特立帕肽可使骨質疏松患者的腰椎、股骨頸、全髖關節處BMD升高，降低骨折發生風險，其療效優于利塞膦酸鹽。使用特立帕肽可能會出現頭痛、惡心、雙下肢水腫的不良反應，但一般較輕微。

1.3 辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin，SIM)可抑制內源性膽固醇生成，是臨床常用的降血脂藥。研究發現，SIM對骨代謝也有調節作用。體外條件下，SIM能夠：通過刺激Hedgehog信號通路調節骨髓間充質干細胞的增殖和相關基因表達，促進其成骨分化；增強單軸靜態牽張力誘導的成骨細胞runx 2、alpmRNA的表達。體內條件下，王晶等[8]發現，SIM能減緩去卵巢小鼠BMD下降，并改善骨高代謝狀態、緩解骨丟失。張巖等[9]發現SIM能部分抑制去卵巢大鼠的骨丟失，且對椎體骨的作用比股骨更為顯著。臨床應用方面，經皮椎體后凸成形術聯合SIM治療脊柱壓縮性骨折能夠提高患者BMD，降低再次骨折的發生率[10]。顏海彬等[11]發現，SIM和PTHa對抑制去勢大鼠的骨質疏松具有協同作用。SIM的調脂作用和促骨作用之間未見明確相關性，這意味著骨質疏松患者在應用SIM時可能并不會發生和血脂異常有關的副作用。

2 抑制骨吸收藥物

2.1 雙膦酸鹽類雙膦酸鹽類(bisphosphonates，BPs)為老年骨質疏松患者的首選藥物，含P-C-P基團，對骨骼的無機成分羥基磷灰石具有很高的親和力。BPs對骨代謝較為活躍的骨表面結合力強，通過抑制法尼基焦磷酸合成酶(farnesyl pyrophosphate synthase，FPPS)的活性，抑制破骨細胞活性，從而抑制骨吸收。BPs對骨質疏松引起的疼痛也有效。BPs代表藥有阿侖膦酸鈉(alendronate sodium，AS)、唑來膦酸鈉(zoledronic acid，ZA)和利塞膦酸鈉等。AS可降低血Ⅰ型膠原N末端肽(N-terminal cross-linked telopeptides of typeⅠcollagen，NTX)，升高骨鈣素(bone gla protein，BGP)，NTX和BGP分別是反映破骨細胞、成骨細活性的特異性指標。在糖尿病性骨質疏松患者中，早期應用ZA注射液能夠取得更好療效。ZA可用于治療惡性腫瘤骨轉移造成的骨溶解，需頻繁地長期使用。Hortobagyi等[12]通過三項獨立的研究發現，ZA配合其他抗腫瘤療法治療惡性腫瘤骨轉移可能不會造成骨飽和，這說明ZA可能不會造成嚴重不良反應事件。然而，有相關研究報道，BPs與頜骨壞死具有相關性，這可能因為頜骨的骨轉換活躍且血供較少有關；此外，BPs的常見不良反應有流感樣癥狀以及骨骼或肌肉的酸痛，停藥后可自行緩解，癥狀嚴重者可給予非甾體類藥物進行對癥治療。目前尚無明確證據說明BPs在育齡期婦女應用會造成生殖畸形，但由于該類藥物會在骨骼中長期存在，有妊娠需求的女性應謹慎使用BPs或在妊娠前適時提前停藥。

2.2 降鈣素降鈣素(calcitonin，CT)是一種鈣調節激素，通過抑制破骨細胞的增殖并降低破骨細胞的活性，同時緩解骨質疏松造成的疼痛，臨床上廣泛應用于骨質疏松伴疼痛患者的治療。CT類藥物主要有：益鈣寧(elcatonin，EL)、密鈣息(miacalcic，MI)。Tsukamoto等[13]率先通過體內動物實驗證明，EL可使骨髓細胞高度表達成骨特性降鈣素受體(calcitonin receptor)，抑制前破骨細胞分化為破骨細胞，抑制失負荷引發的骨丟失。這項研究提示失用性骨質疏松是CT的適應證之一。慢性心力衰竭會影響到骨代謝的平衡，造成嚴重的骨質丟失，增加罹患骨質疏松癥的風險。Marushchak等[14]發現，CT聯合鈣劑和維生素D3可使患有冠狀動脈疾病(coronary heart disease，CHD)和慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)且被診斷骨質疏松癥的患者BMD顯著升高，這體現在腰1～腰4椎體上；只應用鈣劑和維生素D3，沒有表現出對該類患者的骨保護和升高BMD的效果。這項研究表明，CT、鈣劑、維生素D的聯合療法可有效阻止慢性心臟病患者骨質丟失，減少其患骨質疏松癥的風險，其中CT起到了關鍵作用。在聯合用藥方面，CT和PTHa合用可提高雌激素(estrogen)水平，調節骨代謝并促進骨礦化。CT和ZA合用可降低老年骨質疏松患者血清IL-6、TNF-α水平，抑制骨吸收；CT和鈣劑、骨化三醇合用可顯著升高BMD，降低疼痛感。目前一些國家的骨質疏松癥診療指南不再推薦CT作為該病的一線用藥，這可能與其有潛在導致癌癥的風險相關。我國推薦CT用于新發骨折圍手術期的藥物治療和骨質疏松癥伴疼痛者，用藥療程建議在3個月內。

2.3 雌激素類絕經后女性罹患骨質疏松癥的風險大大增加，這和絕經后女性體內雌激素分泌水平下降密切相關。因此，補充雌激素是治療絕經后骨質疏松的措施之一。直接使用雌激素會增加絕經后骨質疏松患者發生某些癌癥的概率，如：乳腺癌、子宮內膜癌等。臨床上多采用選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)代替雌激素治療絕經后骨質疏松癥。SERMs與不同亞型的雌激素受體(estrogen recepter，ER)結合后可產生激動或拮抗的效應。鹽酸雷諾昔芬(raloxifene hydrochloride，RH)屬于SERMs中苯并噻吩類藥物，在骨組織中是ER激動劑，可通過多條信號通路抑制破骨細胞活性；在乳腺和子宮組織中則是ER拮抗劑。因此RH在發揮其抗絕經后骨質疏松作用時，并不會增加患乳腺癌等的風險。RH在增加BMD方面不如ZA，經AS治療無效的絕經后骨質疏松病人改用RH則往往可以收到較好的療效。RH和AS或利塞膦酸鈉聯合用藥可大幅度改善絕經后骨質疏松病人的BMD，同時不增加或降低不良反應；RH和特立帕肽聯合用藥對絕經后骨質疏松患者的療效優于單獨應用特立帕肽。RH在治療絕經后骨質疏松病人時有增加形成深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)的風險，因此不適用與需要制動或有血栓傾向的人。異黃酮類(isoflavone，IS)是植物雌激素。對人體內部分存在ER的器官不產生效應，因此不良反應較輕。研究發現，IS、綠獼猴桃合用可降低人羧化不全骨鈣素(undercarboxylated osteocalcin，ucOC)血清水平，從而影響骨代謝狀態。動物實驗發現低劑量的葛根異黃酮聯合維生素D可取得對骨質疏松較為理想的防治效果。體外條件下依普拉芬可促進雞胚額骨部位成骨細胞增殖分化，對骨形成有促進作用。有臨床研究證實，絕經后骨質疏松癥發生骨折的患者在其他治療的基礎上加用依普黃酮可明顯縮短骨折愈合時間，增加BMD。

2.4 單克隆抗體藥物狄諾塞麥(denosumab)是治療骨質疏松癥的單克隆抗體藥物，模擬核因子κB受體活化因子配體影響破骨細胞活性，對骨重建和增加BMD有積極作用。狄諾塞麥用藥后6個月后其血清濃度開始明顯下降，抗骨吸收的效力減弱，因此狄諾塞麥的給藥間隔時間一般是6個月。Iranikhah等[15]研究發現，狄諾塞麥停藥后會造成BMD的下降并在12個月內下降到基線水平，這與狄諾塞麥不能與骨基質完美融合有關。與傳統治療骨質疏松的藥物相比，狄諾塞麥的用藥頻次降低，間接提高了患者的依從性。狄諾塞麥引起的不良反應有頜骨壞死，這可能與骨代謝及免疫異常有關。另有回顧性研究發現狄諾塞麥在治療轉移性骨病時可造成股骨非典型性骨折。

3 雙重作用藥物

鍶是在人體內的一種微量元素，幾乎全位于骨骼中。鍶通過對成骨細胞的促進作用、對破骨細胞的抑制作用以及間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)的調控發揮其抗骨質疏松作用。雷奈酸鍶(strontium renalate，SR)是常用的鍶鹽藥物。動物實驗發現，SR可對抗糖皮質激素類藥物引起的骨質疏松。SR用于治療絕經后骨質疏松癥時療效優于阿法骨化醇。聯合用藥方面，SR與特立帕肽聯合應用對增加去勢大鼠BMD有協同作用[16]；SR與密鈣息合用對骨折疏松患者的壓縮性骨折療效較好。鍶的主要不良反應有皮膚反應和心肌梗死，這也是導致鍶未在臨床廣泛應用于治療骨質疏松癥的主要原因之一。

4 總結

骨質疏松癥是一種全身代謝性疾病，隨著人口老齡化的進展，患有骨質疏松癥的人群不斷擴大。骨質疏松癥需長期服藥治療，目前用于治療骨質疏松的藥物種類雖多，不良反應和局限性亦是明顯。臨床在為骨質疏松患者選擇治療藥物時，需結合患者性別、年齡、經濟狀況綜合考慮。