運動認知減退風險綜合征的研究進展

徐 錚，孟柯艷，孫宇婷，朱曉峰

(1.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院；2.牡丹江醫院，黑龍江 牡丹江 157011)

對北京老齡問題縱向研究II(BLSAII)的亞組分析顯示，中國北京老年人MCR的總體患病率為9.6%(445/4632),MCR患者的平均步態速度為(0.41±0.10) m/s，女性的MCR患病率略高于男性(9.90% vs 9.10%)，MCR患病率隨年齡增加而增加，進一步Logistic回歸顯示患有冠心病、卒中、骨關節炎、嚴重抑郁、2型糖尿病、虛弱和目前吸煙等發展為MCR幾率更高[1]。已經被證實MCR可以用來預測老年癡呆，還可用于預測老年人發生跌倒、跌倒復發、跌倒后骨折、殘疾和死亡的風險。

1 受損認知域的研究進展

一項關于MCR神經行為特征和轉化為癡呆的患病率的橫斷面研究，分析590名生活在印度Kurihara市的75歲以上老年人，使用MMSE評估認知，使用連線實驗A和數字符號替換測驗評估執行功能，結果顯示相較于非MCR患者，MCR患者連線實驗A(92.6 vs 74.7，P<0.001)和數字符號替換測驗(25.9 vs 31.8，P<0.001)得分更低，提示MCR患者基于額葉的執行功能可能受損[2]。這與2020年對從《韓國虛弱與衰老隊列研究》中分析2881個年齡在70～84歲之間的社區居住老年人(女性為52%，平均年齡：75.9歲)研究結果相一致，同時還發現MCR與整體認知功能、注意力、處理速度下降相關(均P<0.05)，特別是與處理速度[OR=1.89，95%CI(1.16，3.07)，P<0.05]受損顯著相關,但是不會影響延遲回憶[3]。Sekhon等[4]在研究MCR的認知概況和與輕度認知障礙的關系，使用MMSE、額葉功能評定表、自由和線索選擇性回憶測試、連線測驗A、B和Stroop色詞測驗來衡量認知能力，結果顯示與非MCR組相比，MCR組中輕度認知障礙的患病率更高(47.2% vs 39.5%)，與沒有MCR的個體相比，具有MCR合并輕度認知障礙的個體，除Stroop色詞測試第一部分外(P=0.345)，其余所有領域的得分均較低(P<0.005)。上述研究均表明有運動認知風險的個體與額葉和前額葉功能相關的認知下降的風險增加，至于為什么MCR患者選擇性額葉功能受損其具體機制不詳，仍需進一步研究。

2 腦結構影像研究進展

迄今為止，與MCR綜合征相關的大腦的結構和大腦病理學尚未得到很好的理解，對MCR患者腦部結構的研究有助于理解MCR的病理演變過程。運動通路關于步態的運動方面，比如步態的啟動和維持起源于運動皮層，直接激活脊髓中的中樞模式發生器，然后通過腦干、小腦和基底神經節將信息傳遞回額葉運動皮層?？刂仆穮⑴c步態的“認知”或控制方面，例如運動計劃和調節起源于輔助運動區，并通過基底神經節將信息傳遞到腦干和脊髓，在基底神經節與來自小腦的信息相結合，然后再傳遞回到輔助運動區。對神經解剖的研究提示運動與認知存在共同的“酶”催化。既往認為島葉屬于邊緣系統，但最近的研究表明，島葉在控制認知和注意力過程以及記憶意識中發揮重要作用[5-6]。在一項包含3個國家隊列(2個北美隊列和1個法國隊列)的267名無癡呆癥的老年人(平均年齡為75.63歲，50.56%為女性)研究，基于體素形態計量學和多元協方差確定MCR的灰質網絡結構，發現MCR相關的灰質體積協方差網絡主要由輔助運動區、島葉和前額葉皮質(與步態控制有關，如運動規劃和調節，而不是步態的運動方面，如步態的開始和維持)組成，調整混雜因素后，MCR主要與這些區域灰質萎縮有關[7]。白質高信號(White matter hyperintensities，WMH)在老年人中很常見，在MRI T2和Flair上呈現高信號，既往發現部分區域WMH與認知下降和運動遲緩有關[8-9]。對法國[174人，平均年齡(70.7±4.3)歲]和印度[184人，男性55.4%，平均年齡(66.2±5.2)歲]兩個非癡呆的老年人的隊列研究，使用FLAIR序列評估參與者局部WMH，結果顯示20.7%的參與者符合MCR診斷標準，而72.9%的參與者在FLAIR上有WMH，進一步分析結果顯示，前額葉、頂葉、枕葉、顳葉、基底節區、小腦或腦干中的WMH與MCR無關[10]。這與當前薈萃分析結果相一致，該薈萃分析還報道MCR與灰質體積(運動前區和額葉皮質)降低有關，其中，另外一項研究還發現MCR患者額葉腔隙性梗死較非MCR患者更加嚴重[10]。Beauchet[11]等在研究MCR與腦體積的關聯，使用半自動化軟件從三維T1加權磁共振成像上定量腦容量，檢查了總白質高信號、總白質、總皮質、皮質下灰質、海馬、運動皮層、運動前區皮層和前額葉皮層體積，多因素logistic回歸模型顯示較小的總灰質(P=0.016)、總皮質灰質(P=0.010)、運動前區皮層(P=0.018)、前額葉皮層(P=0.026)和前額葉背外側節段皮質體積(P=0.032)與MCR相關，在MCR和非MCR參與者中運動前區皮層的體積平均差異最大(P=0.03)，這一結果表明，MCR患者灰質體積減少主要影響了前運動皮層和前額皮質，更確切地說影響了前額葉背外側皮層。

3 影響因素

3.1 人格特質人格特質是每個人的思想、感情和行為的持久模式，也與相關行動和認知結果相關，人格特質已經證明其與癡呆癥的風險有關，關于它們與MCR的關聯還知之甚少。一項關于人格特質對MCR和輕度認知障礙綜合征的發生的預測作用，前瞻性地檢查了五種人格特質(神經質，性格外向，盡責，樂于助人和開放)與發生MCR風險之間的關聯，MCR定義在輕度認知障礙的基礎之上，以緩慢步態代替認知障礙，對542名非癡呆老年人隨訪3年。結果顯示有38名參與者發生了MCR，其中69名發生了輕度認知障礙(41種非遺忘性輕度認知障礙和28種遺忘性輕度認知障礙)。開放性人格與發生MCR的風險降低有關(調整后混雜因素的危險比=0.94，95%CI(0.89，0.99)]，而神經質與發生非遺忘性輕度認知障礙的風險增加相關(調整后混雜因素的危險比=1.06,95%CI(1.01，1.11)]。即使在考慮了生活方式或情緒的混雜影響后，這些關聯仍然是顯著的,這一發現為人格特質和MCR、步態緩慢的發展之間的明顯關系提供了證據[12]。2019年Stephan等[13]對健康與退休研究和國家健康與老齡化趨勢調查2個隊列8000例老年人(65，107歲)的薈萃分析顯示，較高的神經質與運動認知風險較高[綜合優勢比OR=1.32,95%CI(1.21，1.45),P<0.001]，而較高的外向性人格[合并OR=0.71，95%CI(0.65,0.79),P<0.001]和盡職盡責人格[合并后OR=0.70，95%CI(0.62,0.78),P<0.001]與運動認知風險較低的可能性有關。在健康與退休研究和薈萃分析中，較高的開放度還與較低MCR相關[合并OR=0.77，95%CI(0.70,0.85),P<0.001]，而可喜度僅在健康與退休研究中具有保護性[OR=0.83，95%CI(0.74,0.92),P<0.001]，其他分析表明，體育活動、抑郁癥狀和BMI可以部分歸因于這些關聯。

3.2 心理癥狀最近研究表明，諸如抑郁之類的心理癥狀與包括癡呆在內的神經退行性疾病的風險之間存在聯系,冷漠是抑郁癥一個獨立的癥狀，而抑郁癥與神經系統疾病的認知和功能下降有獨立的聯系[14-15]。冷漠是老年人癡呆的一個潛在預測因素，但這些研究僅限于已經存在神經系統疾病的老年人，如輕度認知障礙、腦卒中、帕金森氏癥患者。Ce?de等[16]研究基線冷漠與社區老年人癡呆前綜合征(輕度認知障礙、MCR、主觀認知抱怨和步態遲緩)之間的關系，前瞻性地研究了冷漠[使用老年抑郁量表(GDS3A)的3項亞量表]與認知障礙事件之間的關系，對542名社區老年人隨訪13.6個月，對年齡、教育程度、基線認知表現和抑郁癥狀進行調整后，結果顯示冷漠與運動認知風險綜合征[HR=2.39,95%CI(1.10，5.20)]有關。由此得出，冷漠預測運動認知風險綜合征，冷漠可能是MCR一種新的治療靶點以預防癡呆的殘疾。但該研究局隨訪時間較短，用于測量冷漠的亞量表GDS3A較簡單，其結果存在明顯的局限性，無法解釋冷漠對MCR發病機制的影響，仍需要結合神經影像行進一步的研究。目前，關于心理癥狀對MCR的發病率、患病率及臨床表現、預后的臨床研究仍較少。

3.3 虛弱先前的研究報道，在認知能力未受損的老年人中，主觀認知障礙和步態緩慢與體弱相關，但對MCR與老年人體弱之間的聯系知之甚少。一項對在老年科住院的429名60歲患者的觀察性橫斷面研究，根據運動認知風險標準將參與者分為4組：(1)運動認知風險組；(2)主觀認知障礙組；(3)步態緩慢組；(4)健康對照組，通過臨床虛弱等級量表對虛弱進行評估(1～7分，非常健康～嚴重虛弱)。在調整混雜變量后logistic回歸分析顯示，步態緩慢 [OR=3.40,95%CI(1.40，8.23),P=0.007]和運動認知風險[(OR=5.53,95%CI(1.46，20.89),P=0.012]與衰弱獨立相關，但主觀認知障礙[OR=0.76，95%CI(0.26，2.26)，P=0.619]與虛弱不存在關聯[17]。對LonGenity研究的641名65歲的成年人進行分析，使用41分累積缺陷法虛弱指數定義虛弱，結果顯示基線時有70名參與者(10.9%)患上了MCR，其中571名非MCR參與者(平均年齡75.0，女性57.3%)中有70名參與者在中位隨訪時間2.6年后發展成為MCR。進一步顯示基線時較高的虛弱評分發生MCR的風險增加[虛弱指數每增加0.01，HR增加1.07，95%CI(1.03，1.11)，P=0.0002]，即使從虛弱指數中排除了與行動相關或慢性疾病的項目，并考慮了反向因果關系、競爭死亡風險、基線認知狀態、社會脆弱性，以及排除了患有輕度認知障礙綜合征的參與者，結果依舊成立[18]。上述研究表明身體越虛弱，患MCR風險就越高，這表明兩者有共同的發病機制。這種關聯值得進一步研究，以確定預防MCR的策略。

4 遺傳

MCR的潛在生物學機制尚未建立，目前普遍認為MCR與多種基因存在關聯。LonGenity研究細胞因子基因(CRP，IFNG，IL1A，IL1B，IL4，IL6，IL10，IL18，TNF和IL12A)變異是否在MCR發生中起作用，前瞻性納入了530名基線時沒有MCR或癡呆癥的65歲以上Ashkenazi猶太人，在中位2.99年的隨訪中，有70名參與者發展成MCR。對年齡、性別和教育程度進行調整后，細胞因子IL10rs1800896[HR=1667，95%CI(1198，2321)]和rs3024498[HR=1.926，95%CI(1.315，2.822)]的轉錄調控區域中的單核苷酸多態性與事件性MCR有關。使用功能分析表明，相關的單核苷酸多態性 rs3024498“C”等位基因是本地表達定量性狀基因座。 rs1800896和rs3024498這兩個單核苷酸多態性的相關等位基因均與IL10基因的過度表達有關。這些觀察結果通過增加老年人發生MCR的風險來支持IL10基因在癡呆癥發病中的作用[19]。在健康與退休研究中，分析了4915名65歲的歐洲血統人士[平均年齡(75.0±6.8)歲，女性56.6%],研究9種表型的多基因評分(一般認知、體重指數、平均動脈壓、教育程度、阿爾茨海默病、神經質、健康、腰圍和抑郁癥)與MCR及其主要組成部分(認知障礙和步態緩慢)之間的關聯，結果顯示共有260例MCR患者，529例步態遲緩患者，1928例主觀認知障礙患者。對年齡，性別，教育程度和遺傳血統調整后的進一步研究顯示，較高的身高體重指數[OR=1.22，95%CI(1.07，1.39)]和腰圍[OR=1.23，95%CI(1.07，1.40)]和阿爾茨海默病的多基因評分[OR=1.16，95%CI(1.02，1.32)]與MCR相關，較高神經質的多基因評分[OR=1.10，95%CI(1.03，1.18)]與認知障礙相關，較高幸福感多基因評分[OR=0.92，95%CI(0.87，0.98)]具有保護作用，身高體重指數[OR=1.16，95%CI(1.06，1.28)]、腰圍[OR=1.19，95%CI(1.08，1.31)]和阿爾茨海默病[OR=1.13，95%CI(1.03，1.24)]的多基因評分與慢步態相關，提示與肥胖相關的遺傳特征會增加MCR發病的風險[20]。這些觀察結果需要進一步研究，以鑒定癡呆癥發病機理中潛在的生物學機制和潛在的治療靶標。

5 結論

綜上所述，在60歲以上的老年人群中，步態緩慢與認知損害 常共同存在，且發病率隨著年齡的增長不斷上升，給社會和個人帶來嚴重的影響。對MCR發病因素、腦部結構、基因、受損認知域的研究有利于對老年性疾病的認識及時進行醫學干預，從而改善老年人的生活質量，降低醫療保健成本和死亡率。但目前對MCR的認識仍不充分，缺乏大型前瞻性隊列研究關于何時啟動預防措施和治療方案。