hs-CRP對缺血性卒中預測價值的研究進展

吳艷艷，劉貝貝，鄺笑笑，康婷婷，侯宗易，解金金，武玉芝，楊印東

(牡丹江醫學院1.研究生處；2.附屬紅旗醫院神經內科，黑龍江 牡丹江 157011)

缺血性卒中是嚴重威脅人類健康和生命的腦血管疾病之一，它的發病率、致殘性和死亡率都很高。缺血性卒中同時也是包括中國在內的很多國家人口死亡的主要原因。對于缺血性卒中的發生和預后有預測價值的生物標志物可以幫助人們更好地預防和治療該病。其中血清生物標志物在輔助常規臨床檢查以及影像學檢查中有重要價值，同時炎癥在動脈粥樣硬化和缺血性卒中的發展中具有重要作用。這篇綜述總結了有關 hs-CRP 對缺血性卒中預測價值的研究。

1 C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)

CRP是炎癥敏感指標之一。當機體發生組織損傷或者感染時，肝臟會迅速產生CRP。它的表達主要受IL-1，IL-6以及TNF等的調控。2016年有研究表明，IL-1β[1]，IL-1受體拮抗劑和IL-6 受體阻滯劑對CRP的表達具有調節作用。血液中的CRP水平除了受個體遺傳差異和基因多態性影響，還收到細菌感染等外界環境因素。血液中的CRP濃度會在機體發生損傷和炎癥時迅速升高，因此CRP水平升高與嚴重感染性疾病有關。雖然目前很多炎癥生物標志物都可用于預測缺血性卒中的臨床結局，但 hs-CRP仍是臨床中使用最廣泛的標志物之一。hs-CRP升高與動脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發作[2]、出血性卒中[3]以及它們的結果密切相關。hs-CRP升高與腦梗死的關系主要體現在：(1)促進單核細胞釋放組織因子,造成機體凝血纖溶系統失衡；(2)發生炎性反應時CRP激活補體系統,損傷血管內膜,導致動脈粥樣硬化；(3)CRP使血管通透性增加,誘導血管平滑肌硬化增生使動脈硬化斑塊不斷擴大,并使白細胞釋放蛋白酶,血栓纖維帽破裂直接導致血栓形成；(4)CRP可通過促內皮細胞產生纖溶酶原抑制物,損傷動脈內皮,導致血栓形成。有研究結果顯示，缺血性卒中后炎癥反應有可能會加重腦梗死后的組織損傷并影響預后[4]。

2 hs-CRP與動脈粥樣硬化

缺血性卒中主要是由動脈粥樣硬化和腦血栓形成引起，其發生的風險隨著動脈粥樣硬化的加重而增加。因此，發現動脈粥樣硬化的生物標志物對于人們早期預防缺血性卒中非常重要。目前研究表明，血清CRP水平升高反映了斑塊破裂風險增加和動脈粥樣硬化病程進展[2]。2014年，Assadpour Piranfar等人[5]的研究結果表明中度和重度動脈狹窄患者的血清hs-CRP水平明顯要高于輕度狹窄患者。他們得出血清Hs-CRP水平與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度顯著相關的結論。近日也有研究報道說進展中的動脈粥樣硬化(斑塊評分≥5.1 mm)與高血壓、空腹血糖受損、血脂異常及hs-CRP[6]顯著相關。但是該研究同時也指出hs-CRP與進展中動脈粥樣硬化相關，但與動脈粥樣硬化的發生無關。此外，hs-CRP還可以作為評價動脈粥樣硬化斑塊的易損性的指標之一。2016年，Fittipaldi等[7]人發現易損斑塊與較高的hs-CRP水平相關，hs-CRP在識別頸動脈斑塊易損性方面是有價值的。CRP對動脈粥樣硬化的預測價值可能是基于其誘發了內皮功能障礙。血漿低密度脂蛋白(LDL)顆粒在血管內皮下沉積是動脈粥樣硬化的第一步。LDL是直徑20～30 nm的脂蛋白顆粒，其通過胞吞作用跨越完整的內皮。而CRP正是通過增強內皮細胞的胞吞作用來提高LDL的轉運[8]。同時CRP還能夠刺激內皮細胞產生活性氧(ROS)和 NF-κB信號，從而上調一系列粘附分子和趨化因子，并顯示促炎表型。ROS又是細胞內第二信使，并可以增加內皮細胞通透性。通過這一系列的過程，使得更多的LDL在人血管壁中中沉積，這可能就是CRP促進動脈粥樣硬化的機制。但是，也有報道說hs-CRP與動脈粥樣硬化無相關性。比如Shimizu 等[9]在一項針對缺血性卒中后炎癥性生物標志物與顱內大動脈狹窄相關性的研究中，他們并未發現hs-CRP 與顱內大動脈粥樣硬化進展之間存在顯著關系。作者得出的結論是，炎性因子在缺血性卒中后期可能會持續影響血管壁，因此生物標志物可能在缺血性卒中的慢性期會比在急性期更具預測性。

3 hs-CRP與缺血性卒中輕重程度

目前，缺血性卒中的診斷主要依靠臨床檢查和神經影像技術。識別有用的生物標記物在早期診斷缺血性卒中方面起到重要作用。對不同人群的早期研究表明，hs-CRP水平升高是預測健康個體未來發生血管事件的生物標記物[10]。李彬等人研究發現hs-CRP 與急性缺血性卒中的梗死體積呈正相關[11]。他們的結果也表明hs-CRP 水平升高能夠成為預測急性缺血性卒中嚴重性的血清學指標。在2015年黃曉蕓等人的研究中同樣發現隨著患者腦梗死病灶體積加大或腦梗死病情加重，患者血清中的hs-CRP及白介素-6水平也明顯升高。這兩項研究結果表明，hs-CRP 水平升高可以作為評估缺血性卒中嚴重程度的血清學指標[12]。缺血性卒中會引發局部和全身免疫反應，故hs-CRP水平升高提示著血液中促炎癥細胞因子的水平和活性增加。這意味著體內炎癥反應的較為強烈，而炎癥反應過強可導致缺血區梗死范圍擴大和腦組織損傷加重。

4 hs-CRP與缺血性卒中亞型

缺血性卒中是一組多病因的疾病，其病因分類主要依靠輔助檢查。缺血性卒中分為五類，分別是大動脈粥樣硬化型，心源性栓塞型，小動脈閉塞型，其他病因型和不明原因型卒中。Hs-CRP 水平在健康人群和缺血性卒中患者中有所不同，因此它可能是缺血性卒中分類的標志。Liu,Li bin等人[13]在回顧性研究中發現hs-CRP和D-二聚體水平在缺血性卒中亞型之間有明顯相關性。血清hs-CRP和D-二聚體水平在心源性栓塞型病人中最高，其次是大動脈粥樣硬化型和小動脈閉塞型。在研究中，hs-CRP> 6.96 mg/L被歸為心源性栓塞型，敏感性為41%，特異性為74%。最后研究者認為，hs-CRP和D-二聚體可以用來識別急性缺血性卒中的病因亞型，尤其是識別心源性栓塞型卒中。但是該類研究較少，缺少說服力，未來需要更多的研究來證實。

5 hs-CRP與缺血性卒中預后

最近Cai,Zhiyou等人[14]在研究時發現患者入院時的NIHSS評分隨血漿中hs-CRP水平升高而增加，住院期間神經系統功能也隨著血漿中hs-CRP水平下降而改善。他們的結論是血漿中hs-CRP的高水平與急性缺血性卒中患者預后較差有關。同時，作者認為監測血漿hs-CRP水平將有助于選擇臨床治療方式，并改善預后。在此之前，Zhang,Yongbo等人[15]的前瞻性研究認為入院時血清hs-CRP水平可預測急性缺血性卒中患者1年后的卒中復發。該研究結果顯示hs-CRP水平與NIHSS評分大于6分的風險增加相關，同時入組患者1年后的卒中復發率為16.8%。此外，在多變量分析中，與第一四分位數組相比，hs-CRP的第三和第四四分位數與患者1年后復發顯著相關(P<0.01)，而最高四分位數的hs-CRP水平與患者復發的風險較高相關[比值比=2.75，95%CI(1.62，3.92)，P=0.006)]。在2015年，Bunevicius等人研究結果表明在急性缺血性卒中患者中，血清中高水平的hs-CRP和N端B型鈉尿肽前體與臨床嚴重程度獨立相關,同時hs-CRP與出院時較差的認知結局相關[16]。還有研究發現入院時血清hs-CRP水平升高與缺血性卒中后抑郁有關[17]。這些研究提示hs-CRP水平與缺血性卒中的預后及復發是有相關性的，hs-CRP可以作為預測缺血性卒中預后及復發的生物標志物。

6 hs-CRP與缺血性卒中死亡率

生物標志物在評估疾病嚴重度及其預后也具有重要意義。有研究評估了血清hs-CRP水平在缺血性卒中患者死亡風險中的預測價值[18-19]。Li,Youmei等人[18]前瞻性研究了374例缺血性卒中患者一年結局。這些患者在入院時測量了血清hs-CRP和降鈣素原，并評價了NIHSS量表。其后一年隨訪數據顯示，入院時的hs-CRP是缺血性卒中患者1年內死亡率的獨立預測因子，調整后的危險比為15.37%[95%CI(3.25,41.08)]。此外，在一項回顧性研究中，研究者發現與hs-CRP≤10 mg/L的缺血性卒中患者相比，hs-CRP≥10 mg/L的患者全因死亡率增加了2.65[95%CI(1.99,3.53)]。同時在NIHSS評分低的患者中，hs-CRP與死亡率的關系更密切。他們得出高水平hs-CRP可能是預測缺血性卒中患者死亡風險增加的生物標志物[17]。

7 總結與展望

Hs-CRP在預測缺血性卒中的死亡風險，早期診斷，病因亞型預測和預后中具有重要作用。同時Hs-CRP在預測動脈粥樣硬化及斑塊易損性中也具有潛在的價值。CRP的表達及其預測價值受基因多態性、種族[20]、性別以及環境的影響。因此，在將來的研究中評估 hs-CRP 對缺血性卒中的預測價值時，研究者需要重點考慮這些因素。根據目前的報道，hs-CRP 可用于預測缺血性卒中的早期診斷，動脈粥樣硬化的預測，死亡風險以及缺血性卒中的病因亞型。此外，hs-CRP 也可能是某些腦血管相關疾病的有價值的標志物，但仍需進一步研究。目前，很多研究者為了提高診斷的敏感性和特異性已經將hs-CRP與其他生物標志物一起進行研究。未來我們需要更多研究來探索hs-CRP在缺血性卒中中的預測價值，從而提供更好的治療策略。