帕金森病運動癥狀的長時程連續性監測與評估的研究進展

羅備，閻俊，劉衛國，章文斌

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是第二常見的神經退行性疾病，也是最常見的運動障礙性疾病，其臨床表現包括運動障礙癥狀和非運動癥狀。運動癥狀以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢運動障礙為主要表現[1]。非運動癥狀主要有嗅覺障礙、睡眠障礙、自主神經功能障礙以及精神方面的障礙[2]。中國的PD患病率為2/100 000[3]。由于人們預期壽命的延長以及一般醫療保健的改善，這一晚期群體的患病率預計會增加[4]。男性和女性的患病率都隨著年齡的增長而增加，而且在高齡老年人中沒有下降[5]。PD的主要病理改變是中腦黑質多巴胺神經元變性丟失，進而導致多巴胺的減少。因此，PD的藥物治療主要是基于多巴胺替代療法。在疾病的早期使用多巴胺能藥物治療后，PD的運動障礙癥狀會明顯好轉。然而隨著疾病的進展，PD患者會出現左旋多巴藥效波動和運動癥狀波動。需要對PD的運動癥狀進行持續的監測，才能更加精準地調整治療藥物以改善癥狀。目前臨床對PD運動癥狀的評估主要依靠評估量表和患者的主訴，如統一帕金森病評定量表(unified Parkinson’s disease rating scale, UPDRS)和PD患者日記。UPDRS是臨床應用最廣泛的量表，分為心理、行為、情緒評估和日常生活能力四個部分，包括運動評估和藥物治療的并發癥。但是這些只是對癥狀的一個時間節點進行評估，無法進行持續的監測評估；且不同醫療機構之間以及不同評估者之間的評估結果也存在差異。在這種情況下，研發長時程監測設備提供關于日常運動癥狀變化的信息，而不需要依賴于時間和空間的限制以及患者或護理者的記憶或對癥狀的理解，顯的尤為重要?，F就長時程運動監測設備對PD運動癥狀監測與評估的研究進展綜述如下。

1 運動癥狀的監測

1.1 運動遲緩的監測 運動遲緩是PD典型的運動障礙癥狀，包括運動的計劃、啟動和執行，以及執行順序和同時任務的困難。其最初的表現往往是執行日常生活活動緩慢，運動和反應時間慢。其他表現包括失去自發動作和手勢，因吞咽障礙而流口水，單音和低音性構音障礙，面部表情呆板和瞬目減少，行走時手臂擺動減少[6]。UPDRS評估運動遲緩需要讓患者進行快速、重復、交替的手部運動(捏、張手、閉合、旋前和旋后)和腳后跟輕拍等運動。在患者動態活動期間，臨床醫生通過觀察運動的速度快慢和振幅大小來評估運動遲緩[7]。但是評分者對同一癥狀的評分可因臨床經驗以及對疾病嚴重程度的認識不同而會有所不同，且量表只測量某個時間點的臨床狀態，不能評估一天中和每天發生的臨床狀態的變化。因此，要準確地描述運動遲緩的時間演變、特征和嚴重程度，就需要更客觀的測評工具。Khodakarami等[8]研究發現，來自帕金森動態監測評估系統(personal kinetograph，PKG)的信息可以用來建立一個設備輔助治療分類器，分類器評分成功地確定了符合設備輔助治療PD患者的第一個標準：具有過長的運動遲緩和/或異動癥。分類器評分可正確地評估患者是否需要行腦深部刺激(deep brain stimulation, DBS)術治療，從而不會讓患者失去DBS術治療的機會；這也是第一個用于管理設備輔助治療轉診的客觀評估工具。該設備分類的敏感性和特異性分別為89%和86.6%。但是這個設備輔助治療分類器評分是根據一個國家的幾家診所操作相對較少的臨床醫生的臨床決策而制定的，其有效性還需要與日記或者其他評級標準進行比較；因此還需要涉及多個國家或地區PD患者的試驗去進一步驗證其有效性。Martinez等[9]放置傳感器在25例PD患者和10例對照者的身體特定感興趣部位(食指近側指骨的背側、前臂背側、腳背)，獲取其做手指敲擊、坐位運動、腳趾敲擊等動作時的運動信號，同時通過視頻錄像進行UPDRS評分?；谒O測的信號定義與UPDRS中描述的條目相關的特征，并用其訓練支持向量機分類器，獲得每個動作的自動得分。手指敲擊、指腹擺動和腳趾敲擊的分類誤差分別比UPDRSⅢ平均得分誤差小15%～16.5%、9.3%～9.8%和18.2%～20.2%。在運動遲緩的評估中引入客觀評分可能會消除評估者內部的不一致和評價者之間的評估分歧，并可能改善對運動障礙的評估。使用具有客觀的監測工具和分類算法，能更準確地對UPDRS中與運動遲緩相關的項目進行評分。

1.2 震顫癥狀的監測 震顫是PD的核心特征之一，PD的典型震顫是靜止性震顫[10]。PD典型的震顫為4～6 Hz的不對稱震顫[11]，可被主動運動抑制，并可能隨著體位變化重新出現。但PD患者中也會有體位性和運動性震顫[12]。因為沒有識別震顫和區分正常與各種形式的不正常震顫的金標準[13]，所以經驗豐富的臨床醫生進行體格檢查仍然是最好的診斷工具[14]。雖然一些量表如UPDRS等可以對震顫進行評估，但是臨床醫師很難知道患者震顫的持續時間，也難以知道左旋多巴及用量調整對震顫的治療效果?；颊呒捌浼覍俚倪\動日記有助于了解震顫癥狀波動以及藥物治療的效果，但是常會混淆震顫與異動癥。其次，記錄日記的患者可能不會及時記錄運動癥狀，往往是事后記錄，從而導致回憶偏差。而使用長時程監測設備進行動態監測，可以解決以上問題。Braybrook等[15]通過在85例臨床評估存在震顫的PD患者的手腕上佩戴PKG腕表測量加速度數據，并使用專利算法計算患者9：00—18：00之間出現震顫的時間百分比(percent of time that tremor，PTT)。結果顯示，如果震顫不是精細的運動性和體位性震顫或不在上肢，PTT≥0.8%識別震顫的靈敏度和特異性分別為92.5%和92.9%。其后又對另外87例PD患者進行了重新測試，結果相似。PKG腕表可監測PD患者6～10 d的動態運動數據。Salarian等[16]介紹了一種用于PD患者震顫和運動遲緩量化檢測的非臥床系統，在每個受試者的前臂安裝了一個傳感裝置，其中包括微型陀螺儀，并使用了一種檢測和量化震顫的算法和另一種量化運動遲緩的算法，對10例PD患者和10例對照者進行45 min的17項典型日?；顒拥谋O測。結果顯示，與視頻參考相比，震顫量化算法的總體靈敏度為99.5%，特異度為94.2%，評估震顫的幅度與UPDRS震顫分值高度相關(P<0.001)；表明這個系統在自由活動的PD患者的日?；顒又?，可以實現對震顫和運動遲緩客觀、準確和同步的評估。但其不足的是只能提供14 h的動態監測；而PKG可以持續監測6～10 d，并且能夠提供震顫波動監測以及震顫與藥物療效的關系。

1.3 運動波動的監測 運動波動是藥物治療PD的常見并發癥[17]。目前臨床對患者運動波動的發現和評估主要依賴于PD患者日記。但是日記的缺點有遵從性降低、回憶偏差、日記疲勞、不完整或難以辨認等，所有這些都可能產生無法使用的數據或誤導評估者對患者的癥狀嚴重程度的評估。日記也很難評估運動波動的嚴重程度。Pérez-López等[18]通過給15例PD患者佩戴了一個主要由三軸加速度計組成的腰圍傳感器來監測患者的運動波動，同時進行患者日記填寫，并使用了一種運動遲緩與異動癥狀態分層算法，將算法識別的狀態與患者在標準日記中注釋的運動狀態進行對比。結果顯示，其平均特異度和敏感度均在90%以上，其值均大于80%；表明在日常生活中可以通過單個傳感器準確、客觀地監測PD患者的運動狀態。Tan等[19]根據疲憊問卷和UPDRS的評分將54例受試者分成了無波動及輕微、中度、重度波動4個組，進行6天的PKG監測，并完成了標準化的運動日記，將PKG波動評分區分的運動波動程度與UPDRS評分評估的程度進行比較；結果顯示PKG可明顯區分輕微和重度波動組，以及異動癥和無異動癥受試者，然而運動日記不能區分4個波動組。從以上兩個研究可以看出，長時程運動監測設備能夠較好地對PD患者癥狀波動進行監測評估。晚期PD患者因有精神癥狀而缺乏分辨力，不能對運動癥狀進行準確地記錄，因此患者日記的記錄不準確。UPDRS只能在臨床對PD癥狀進行簡單的評估，不涉及也沒有能力評估PD患者可能隨著病程的推移而出現的癥狀波動。對晚期PD患者的運動波動進行有效的藥物管理和開發新的治療策略在很大程度上依賴于臨床評估工具；長時程運動監測設備可對PD患者的癥狀進行持續、客觀的監測，可彌補日記和量表的不足，更可全面地監測患者的癥狀來指導臨床治療。

1.4 異動癥的監測 異動癥是PD患者長期使用左旋多巴藥物治療后的一種主要并發癥[20]，主要表現為頭頸部、肢體難以控制的舞蹈樣或簡單重復的不自主運動。Delrobaei等[21]通過具有17個放置在全身的傳感單元的可穿戴運動捕捉系統，對13例PD患者(DBS術前后)和12例對照者在休息、姿勢及運動狀態下的異動數據進行監測采集，并用算法將其轉化為異動癥嚴重評分，評估患者各種狀態下的異動癥嚴重程度評分與UPDRS評分的相關性，發現兩者之間存在很強的正相關性。因此，用此客觀方法評估DBS術治療患者的異動癥嚴重程度是可行的。Rodríguez-Molinero等[22]使用一個基于加速度計的傳感器設備固定在進行正常日常生活活動的13例有異動癥的PD患者腰部，進行平均30 min的監測；同時對每例患者的活動進行錄像。結果顯示，PD患者異動癥的傳感器得分與UPDRS評分呈正相關性(r=0.70，P=0.01),而當傳感器得分僅與軀干和下肢UPDRS評分進行相關分析時，相關系數增加到0.91(P<0.001)。因此，采用測試設備測評的異動癥程度與臨床評估的程度之間有很好的相關性?？傊?，運動監測設備顯示出在現實生活狀況下對異動癥的檢測有良好的效果，并且該傳感器可以舒適地佩戴在腰部，可在臨床用于識別因異動癥而需要調整治療的患者。

1.5 步態障礙的監測 在PD早中期，步態障礙主要表現在手臂擺動減少、步速及步幅下降，并無明顯特異性。隨著病情進展，在PD晚期，出現較嚴重及具有特征性的步態障礙，如慌張步態和凍結步態。UPDRS被廣泛用于評估PD患者的運動癥狀，但是其不能量化步態和姿勢改善或惡化的趨勢。此外，情緒應激效應等有意的控制可以改善實驗室內的短距離步行的步態和姿勢。因此，只有評估在日常生活中PD患者步行過程中的癥狀，才能更準確地量化步態障礙。Rodríguez-Martín等[23]介紹了一種腰佩式慣性測量裝置，可以采集慣性數據，也適合執行基于嵌入式機器學習的算法，并向外部設備發送信息，能夠檢測到步態凍結和步態減速。經用此測量裝置對12例PD患者的監測顯示，其靈敏度和特異度均在80%以上。Iijima等[24]通過使用附著在腰部的便攜式步態節律圖設備，對14例PD患者加入或增加司來吉蘭前后日常生活中的步態進行監測,并同時用UPDRS和凍結步態問卷評估患者的步態。結果發現在加入或增加司來吉蘭后，連續24 h的便攜式步態節律圖監測顯示14例PD患者的步態加速幅度、加速范圍及步速均有部分變化。然而，其中6例PD患者的UPDRS步態相關評分卻沒有變化。因此，應用便攜式步態節律圖設備監測PD患者加入或增加司來吉蘭后日常生活中步態障礙的改善狀況，較UPDRS評分具有更高的敏感性。

2 左旋多巴藥物的監測

左旋多巴是治療PD最有效的藥物。然而晚期PD患者的左旋多巴治療效果變差，要實現癥狀控制，藥物可能需要不同的劑量計劃或升級，或者更頻繁、更復雜的劑量滴定。其次相比于其他疾病的藥物治療，PD藥物治療的劑量和服用時間更嚴格，因此需要患者具有良好的依從性。然而，因PD治療藥物劑量的復雜性和嚴格的服藥時間安排，致使多達一半的PD患者長期用藥沒有按規定服用，服藥依從性也不好[25]。PKG是一種遠程可穿戴帕金森評估設備，可在患者日常生活活動中收集患者的癥狀數據。既往文獻報道的長時程運動監測設備大多只能監測PD的一個或二個癥狀，而PKG可監測患者的全日/多日的運動遲緩[8]、異動癥[26]、震顫[15]、睡眠[27]、運動波動[19]以及藥物反應[28]等多個癥狀。同時PKG腕表可以設置服藥提醒時間，到相應的時間會通過振動提醒患者服藥，并要求患者在服用左旋多巴藥物后進行滑動腕表屏幕來應答服藥提醒，并可直接反映患者服藥后的效果。Stuijt等[28]的研究將對PD患者的常規護理與逐步引入的3種干預措施進行對比，發現單位劑量包裝、PKG和藥劑師主導的藥物評價的聯合干預在患者的服藥依從性、按時服藥和生活質量方面有顯著改善。PD患者如不按照PD藥物治療的劑量和時間規律服用，會導致PD癥狀控制不佳，生活質量下降，也增加了直接和間接的醫療費用。因此，迫切需要采取干預措施來提高PD患者的依從性。干預措施有給藥輔助設備和報警系統，通過提醒并督促患者服藥，有助于患者養成服藥準時的觀念。同時，監測藥物治療后癥狀的改變，可以了解藥物治療效果與癥狀改善的關系，從而更好地調整用藥方案或治療策略。同時，長時程監測設備也可以替代UPDRS評估左旋多巴沖擊試驗時PD患者的癥狀改善程度，進而更精確地預測DBS的療效，有助于篩選出適合DBS術治療的患者。并且長時程運動監測設備在指導臨床醫生為DBS術后程控患者調控刺激參數也有廣大的應用前景。

3 結論與展望

長時程運動監測設備可監測評估PD患者的全日或多日的運動遲緩、異動、震顫、運動波動以及藥物反應。臨床醫生可以使用此設備監測的信息評估或追蹤PD運動障礙癥狀的范圍和嚴重程度，從而幫助臨床決策，優化病程管理，以獲得最佳治療效果。其對有語言、認知功能障礙的PD患者也可進行運動障礙癥狀的監測，并且不受時間和空間上的限制，使精準評估癥狀控制、是否需要治療以及是否達到控制成為可能。隨著其有效性和優點被認同，長時程運動監測設備將會更廣泛地應用于其他運動障礙性疾病的運動癥狀監測,為疾病的診斷和治療提供指導。但是目前所研發的運動障礙性疾病監測設備尚不能對自主神經系統的癥狀進行持續測評。此外，PD隨著病情進展會對上肢和下肢產生不同的影響，也會影響軸向運動；因此，僅在一個或兩個肢體上安裝記錄設備可能無法充分地監測與評估PD的癥狀。隨著科學技術的發展，相信未來會研發出更全面精準的設備去監測PD的運動癥狀及非運動癥狀。