壁面切應力與顱內動脈瘤的研究進展

鄒燕萍，徐鋒

顱內動脈瘤破裂是自發性蛛網膜下腔出血最常見的原因，破裂后致殘致死率高。因此，對顱內動脈瘤破裂風險評估的研究顯得尤為重要。除了流行病學危險因素和動脈瘤形態學外，血流動力學在顱內動脈瘤的發生、發展和破裂等過程中也起著重要作用。計算機流體力學(computational fluid dynamics，CFD)的研究顯示，許多參數可以預測動脈瘤破裂，其中壁面應切力(wall shear stress，WSS)被認為是血流動力學因素中最主要的影響因素[1-3]。由于缺乏統一標準，WSS這一參數如何影響動脈瘤自然史仍存在爭議?，F對WSS與顱內動脈瘤的研究進展綜述如下。

1 動脈瘤血管壁結構

血管壁可分為內膜、中膜和外膜三層。內膜主要由直接接觸血液的一層內皮細胞和內彈力膜構成，內彈力膜將內膜與中膜分開。中膜由平滑肌細胞(smooth muscle cells,SMCs)和Ⅲ型膠原纖維構成，顱內動脈分叉部的頂端往往缺乏平滑肌細胞。外膜由Ⅰ型膠原纖維、彈性蛋白、成纖維細胞、神經和滋養血管構成。外彈力膜是外膜與中膜間的彈性纖維層，但顱內動脈缺乏外彈力膜。

動脈瘤壁結構的組織學改變表現為內彈力膜缺失、中膜變薄和細胞外基質降解。Kataoka等[4]研究發現，內皮損傷、血管壁結構改變和炎癥細胞浸潤的程度與動脈瘤破裂風險顯著相關。破裂動脈瘤的瘤壁脆性增加，與瘤壁中的巨噬細胞浸潤導致平滑肌細胞缺失和基質蛋白降解有關。Frosen等[5]根據破裂風險將動脈瘤壁的組織學分為四類：(1)瘤壁內皮層連續，SMCs線形排列整齊(不容易破裂)；(2)瘤壁增厚，SMCs排列紊亂(低破裂風險)；(3)瘤壁細胞減少，伴有內膜增生或血栓形成(高破裂風險)；(4)瘤壁極薄，細胞過少，伴有血栓形成(極高危破裂風險)。Marbacher等[6]發現未破裂動脈瘤壁的內膜增生伴腔內血栓形成，而破裂動脈瘤壁常表現為內皮缺損、壁細胞缺失、細胞外基質降解以及很少形成腔內血栓。高分辨率MRI近年來也被用于評估動脈瘤的穩定性，瘤壁強化與破裂風險相關，動脈瘤壁結構改變導致動脈瘤破裂。

2 WSS定義

血液流動對血管壁產生的壓力統稱為血流應力，包括切應力、壓力和張應力。WSS是血流對血管壁的切向摩擦力，平行作用于血管壁。壁壓力是垂直作用于血管壁的壓力，而壁張應力是垂直于血管壁的環形張力。WSS被認為是與動脈瘤發生、生長和破裂關系最密切的。WSS的大小與血流速度和血液黏度有關。當血流速度增高或降低時產生切應力梯度(wall shear stress gradient,WSSG)，血流加速時產生正向WSSG。

對于動脈瘤內的非穩態流體，瞬間的WSS可以隨著空間和時間改變強度和方向。CFD研究者探索了WSS的不同定義，最常用的是時間平均WSS(time average wall shear stress,TAWSS)，用于解釋持續暴露于異常WSS會導致血管壁薄弱的假說；一般采用一個心動周期作為平均時間。為了研究危險度分層而比較不同動脈瘤中WSS的整體水平，有時用TAWSS計算整個動脈瘤體分布的切應力平均值。然而，有些學者更喜歡用最大切應力(maximum wall shear stress，MWSS)去分析。這些參數值均需要使用分割動脈瘤頸和體的方法單獨定義瘤體。

為了消除WSS值對入口條件的依賴，時間和空間平均WSS被載瘤動脈平均WSS值標準化。通過這一標準化的比值可以比較病理性動脈瘤壁和患者正常血管壁，這與目前動脈瘤的形態學研究相一致。除了直接對TAWSS反應，內皮細胞對暫時的震蕩和WSS的空間梯度也會發生反應。震蕩剪切指數(oscillatory shear index，OSI)作為評價脈動血流的一個重要參數，代表在收縮期和舒張期動脈瘤內的血流方向的快速變化引起的WSS的震蕩大小，大的OSI表示WSS的方向變化較大。這些參數衍生出的多種參數如低切應力面積(low shear stress area，LSA)、切應力空間梯度(spatialwall shear stress gradient,SWSSG)、沿著血流方向的WSS導數也被用于這類研究。

3 WSS與動脈瘤形成

正常血管壁形成動脈瘤是多因素造成的，但機械刺激如高WSS誘發的細胞水平改變在顱內動脈瘤的發生階段中起著重要作用。

Meng等[7]通過犬頸動脈建立血管分叉模型實驗，發現血管分叉頂端附近血流加速區域出現血管破壞性重塑，表現為內彈力層破壞、平滑肌細胞缺失、平滑肌細胞增殖減少以及纖維連接蛋白缺失，提示血管分叉處高WSS及高WSSG會使血管壁頂部易發生動脈瘤。Metaxa等[8]結扎兔雙側頸總動脈瘤增加基底動脈血流，暴露于高WSS和正性WSSG的基底動脈頂端周圍血流加快，呈現內彈力層缺失、中膜變薄和凸起形成等動脈瘤性血管壁重塑特征。Kulcsar等[9]隨訪觀察3例患者瘤前狀態到動脈瘤形成的自然史，發現動脈壁分析區域的WSS顯著增高，相鄰近端區域正向SWSSG加快。WSS值達到載瘤動脈的時間平均WSS值約5倍以上，SWSSG均超過40 Pa/mm。這些結果表明一小段動脈壁的高WSS和正性高SWSSG參與動脈瘤形成的起始階段。Can等[10]對既往研究進行系統回顧和薈萃分析，結果發現高WSS和高梯度振蕩數(gradient oscillation number,GON)與動脈瘤形成密切相關。盡管部分研究認為SWSSG與動脈瘤形成無關，但此類研究的對象多為側壁動脈瘤[11-12]；而分叉部動脈瘤形成則與高WSS和正性高SWSSG密切相關[13-15]。

血管壁局部高WSS會觸發內皮細胞功能變化和血管重塑，以適應局部血流動力學的變化，這被認為是顱內動脈瘤發生的早期血流動力學機制之一。當血流量增加時，內皮細胞感應高WSS引起的血管緊張度，使動脈血管擴張，從而降低WSS而維持血管的正常生理狀態。持續升高的WSS降解細胞外基質，導致血管壁張力的降低進而形成動脈瘤。

4 WSS與動脈瘤生長

早期動脈瘤形成之后，瘤體內血流動力學發生改變，多以低WSS為主，瘤體發生形態改變[16]。血管壁內皮細胞層暴露于異常低WSS區，內皮功能失調，動脈重塑，導致動脈瘤生長[17]。Acevedo-Bolton等[18]發現巨大基底動脈瘤的迅速增長發生于WSS最低的區域。然而，有學者研究發現高切應力亦與動脈瘤生長相關。Sugiyama等[19]發現1例多發顱內動脈瘤患者其中兩枚小腦后下動脈動脈瘤的血流動力學特征和增長方式不同，近端多葉形的動脈瘤生長區域WSS高水平，遠端圓形動脈瘤在瘤囊生長處表現為低血流、低WSS和高OSI。Sforza等[20]隨訪33例未破裂顱內動脈瘤患者，發現生長動脈瘤較穩定動脈瘤具有更小的切率比、渦流比、粘性耗散比(viscous dissipation ratio,VDR)和更高的壁面切應力聚集。前者低WSS區域更大，高頸比(aspect ratio,AR)更大。生長動脈瘤的瘤內血流形式更為復雜，并非均一的WSS分布，這與集中的高WSS區域和大范圍的低WSS區域相關?？紤]到動脈瘤部位和大小等條件因素對WSS的影響，有學者選擇相同部位和大小均一的未破裂動脈瘤進行配對分析研究，結果發現不穩定動脈瘤LSA明顯高于穩定動脈瘤[21]。

5 WSS與動脈瘤破裂

目前更多學者認為低WSS與動脈瘤破裂高度相關。Shojima等[22]通過CFD研究20例大腦中動脈瘤發現，MWSS位于近瘤頸處，而非瘤頂或小泡處；動脈瘤區域的平均WSS明顯低于血管區，而破裂動脈瘤瘤頂的平均WSS顯著降低；因此其認為高WSS導致動脈瘤形成，低WSS導致瘤壁退行性變，從而促進動脈瘤生長和破裂。Miura等[23]對106例大腦中動脈瘤患者的形態學和血流動力學參數多因素分析也發現，低WSS是大腦中動脈瘤破裂的獨立危險因素。Jou等[24]對破裂和未破裂頸內動脈動脈瘤患者進行對比分析，發現兩組患者MWSS值的差異無統計學意義，但破裂動脈瘤壁的LSA明顯增加。Xiang等[25]研究了119例動脈瘤患者血流動力學參數改變與動脈瘤破裂的關系，結果顯示低WSS、低MWSS、高OSI、高LSA和NV與破裂動脈瘤顯著相關；進一步多因素Logistic回歸分析發現低WSS和高OSI是破裂動脈瘤的獨立相關因素。

然而，Cebral等[26]一項210例動脈瘤患者的分析研究得出相反的結論。其發現較大的MWSS、流入道集中指數(inflow concentration index，ICI)、切應力集中指數(shear stress concentration index,SCI)和較低的VDR與破裂動脈瘤相關，而LSA、能量動力指數和低切指數無相關性。研究結果的差異可能與研究對象的差別有關，如側壁動脈瘤的分析結果往往相反；另外，對LSA定義也各有不同。大多研究定義低于載瘤動脈WSS 10%作為低WSS，而Cebral等[26]將低于載瘤動脈瘤WSS一個標準差的閾值作為低WSS。因此，兩項研究結果缺乏可比性。

既往研究表明動脈瘤越大越易破裂，且WSS受載瘤動脈直徑和動脈瘤大小影響[27-28]。因而，為了消除動脈瘤大小對血流動力學參數的影響，有些研究選擇大小、部位配對或鏡像動脈瘤進行CFD分析[29-30]。Lauric等[27]研究發現，動脈瘤體積與WSS呈負相關，體積部位配對的破裂動脈瘤中低WSS更低，而平均WSS和MWSS的差異無統計學意義。Xu等[29]研究8例雙側后交通動脈鏡像動脈瘤的形態學和血流動力學改變，發現低WSS、高LSA和高AR與動脈瘤破裂密切相關。Doddasomayajula等[30]則發現，同側鏡像破裂動脈瘤患者表現為高WSS振幅，具有更高的最大WSS和更低的最小WSS。

未破裂動脈瘤壁的薄壁被認為是動脈瘤破裂的危險因素之一。Kadasi等[31]通過術中所見判定動脈瘤壁情況，發現薄壁與低WSS有關。Suzuki等[32]研究50例大腦中動脈動脈瘤患者的瘤壁與CFD參數，發現最大壓力差發生于約82%的動脈瘤薄壁區域。Cebral等[33]將動脈瘤壁分為動脈粥樣硬化、厚壁、薄壁、破裂點和正常等5種瘤壁，結果發現低的慢血流渦流模式和震蕩WSS與瘤壁動脈粥樣硬化和增殖改變有關，血流沖擊區附近常呈高血流條件模式表現為更高或更低的震蕩WSS，引起局部瘤壁變??；表明WSS的改變在血管壁重塑中起著一定作用。

關于動脈瘤破裂的研究多采用橫斷面數據研究，通過提取破裂動脈瘤的幾何圖像重建研究血流動力學，將其與未破裂動脈瘤相比較，篩選預測破裂風險的血流動力學參數。動脈瘤破裂后形態發生改變，也會引起WSS約20%～30%的改變。這種未破裂動脈瘤與破裂動脈瘤的對比研究預測動脈瘤破裂風險所得出的CFD參數(如WSS)是不精確的。因此，使用破裂前動脈瘤圖像預測動脈瘤破裂風險顯得尤為必要[34-35]。Takao等[34]隨訪觀察50例后交通動脈瘤和50例大腦中動脈瘤患者；其中6例后交通動脈瘤和7例大腦中動脈瘤患者隨訪期間發生動脈瘤破裂出血，提取破裂前動脈瘤圖像進行CFD分析，發現僅頸內動脈后交通部位破裂動脈瘤的最低WSS低于未破裂組，破裂組動脈瘤能量丟失(energy loss,EL)高于未破裂組，但差異無統計學意義，頸內動脈和大腦中動脈部位的破裂動脈瘤壓力丟失系數(pressure loss coefficient,PLc)均明顯低于未破裂動脈瘤；推測高PLc可使動脈瘤生長，形態改變，以避免血流沖擊。

6 高-低WSS理論

Meng等[16]推測高WSS和低WSS通過不同的生物學機制引起顱內動脈瘤生長和破裂，高WSS和正WSSG誘發壁細胞介導的破壞-重塑過程，低WSS和高OSI誘發炎癥細胞介導的破壞-重塑過程。動脈瘤的生長是由高WSS和正WSS梯度誘導的，通過內皮細胞的機械傳導，當超過一定閾值時，血流動力學會啟動生化級聯反應，血管壁細胞局部生成和激活蛋白酶，大量彈力層被破壞和出現細胞凋亡，引起胞膜變薄和隆起形成。值得注意的是，在動脈瘤形成早期并未發現炎癥細胞浸潤，提示動脈瘤的血流動力學并非浸潤的炎癥細胞調控的。在動脈瘤形成后，隆起進一步發展成動脈瘤囊，而形成低切應力。次級漩渦形成或流量不穩定增加時，這一狀況就會進一步惡化。低振蕩剪切力可誘發內皮細胞炎癥反應，內皮細胞產生活性氧，上調血管壁表面的黏附分子和細胞因子表達，增加管腔滲透性，促進白細胞在動脈瘤發展過程中遷移至瘤壁。這些浸潤的白細胞可產生大量基質金屬蛋白酶，降解細胞外基質；因此打破了動脈瘤合成與降解之間的平衡，導致顱內動脈瘤的增長和破裂。這種“干擾流”環境還可促進動脈粥樣硬化斑塊的形成，進一步加劇炎癥細胞的影響。此外，這種炎癥細胞介導的降解反應在血栓形成時更為明顯。由于壁細胞降解依賴白細胞浸潤，因此稱之為炎癥細胞介導的破壞-重塑過程。

7 存在問題及展望

由于缺乏合適的動脈瘤模型研究血流動力學的生物學機制，研究者多使用CFD分析顱內動脈瘤圖像的方法尋找特征性血流動力學參數與顱內動脈瘤生長破裂相關的潛在機制。目前CFD的研究比較深入，從理想化的幾何模擬到患者特異性的顱內動脈瘤幾何模型，從穩態瘤體到按心動周期的血流，從定性的流體狀態描述到復雜的定量化統計分析。然而，所有CDF研究僅有形態學數據，未將實時血壓、血液粘性和動力學改變等因素考慮在內。模型研究均基于血液為牛頓液體，忽略動脈瘤壁的特征和載瘤動脈的幾何形狀等因素。目前大量分析工具和方法被應用于CFD研究，包括分割工具、分析軟件和計算機條件等。樣本量小、不同的參數定義和實驗設計，均會影響研究結果的均一性。

目前大多數動脈瘤數據庫都是橫斷面數據，將計算機工具用于臨床診療有助于更好地縱向隨訪和分析動脈瘤血流動力學和自然史。從橫斷面數據建立有效的預測模型，隨著時間發展新模型。顱內動脈瘤CFD和影像學測量結合縱向動脈瘤數據庫，創建新的模型如流固耦合生長模型模擬動脈瘤生長，并結合高分辨MRI對血管壁評估，可以為研究者建立更有效的動脈瘤破裂風險評估[36]。

總之，CFD不能單獨作為動脈瘤破裂的絕對預測指標，生物遺傳學因素在動脈瘤破裂的過程中也起著重要作用。盡管預測動脈瘤破裂的危險因素仍存在爭議，但WSS可以作為額外的參數評估動脈瘤破裂風險，能夠對臨床治療策略或血管內介入材料有效性的評價提供幫助。