1例穩定性冠心病合并房顫及下肢動靜脈血栓患者的抗栓實踐

匡勝男，楊 賢（.重慶市榮昌區人民醫院藥劑科，重慶 40460；.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部/南京臨床醫學中心，江蘇南京 0008）

近年來，國內外大量醫療機構積極開展抗栓治療管理工作，臨床藥師也參與其中，并在提高患者用藥認知度及治療質量等方面發揮著重要作用[1]。動脈血栓與靜脈血栓形成的機制不同是增加抗栓治療管理難度的重要因素，對于涉及多系統、多器官的血栓性疾病患者，聯合抗凝及抗血小板藥物治療勢必增加出血風險，而停用抗血小板或抗凝藥物則可能增加心肌梗死、支架內血栓或動靜脈栓塞等風險，因此如何權衡此類患者抗栓治療的獲益與風險是醫師和臨床藥師關注的重點和難點。本文通過分析1例穩定性冠心?。╯table coronary artery disease，SCAD）合并房顫（atrial fibrillation，AF）及下肢動靜脈血栓患者的用藥情況，同時對患者進行用藥監護和指導，以期為類似病例的臨床用藥和藥學監護提供參考。

1 病例概況

患者，男性，57歲，身高176 cm，體重83 kg。因“反復胸悶氣喘9年余，加重1周”于2022年5月23日收治入院?；颊?年前開始出現活動后胸悶、氣喘，休息可緩解，至外院就診，行冠脈造影并置入支架1枚，術后服用阿司匹林腸溶片3年后自行停藥，此后患者間斷胸悶、氣喘不適。2022年5月12日患者突發右下肢行走困難，至外院急診科就診，查下肢動脈彩超示：右側下肢股動脈栓塞，右側足背動脈管腔內未見明顯血流信號。遂至我院急診科，予抗凝溶栓治療后，右下肢癥狀好轉。病程中患者出現胸悶心悸，2022年5月18日查心電圖示：心房顫動，V1-V3導聯R波遞增不良，V4-V5導聯見Q波，T波改變，心率72次·min-1。B型利鈉肽1130 pg·mL-1?；颊邽檫M一步治療轉入心血管內科?；颊呒韧懈哐獕翰∈?，最高收縮壓達180 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），未規律用藥。吸煙30余年，每3天1包，未戒煙。否認過敏史及不良嗜好。

入院查體：T 36.7 ℃，P 74次·min-1，R 20次·min-1，BP 161/110 mm Hg。聽診心律不齊，未聞及明顯病理性雜音。右下肢腫脹伴疼痛，皮溫低，足背動脈搏動稍弱，皮膚紫紺，左下肢輕度水腫，余正常。輔助檢查：N末端B型利鈉肽原1829 pg·mL-1，心梗三項陰性，D-二聚體4.56 mg·L-1，L-膽固醇3.94 mmol·L-1，血肌酐76 μmol·L-1。心電圖提示心房顫動，中度ST壓低，T波異常。心臟超聲：節段性室壁運動異常，左室心尖部室壁瘤形成；左、右心房增大，室間隔基底部心肌增厚；左心功能不全，左室射血分數38%；二尖瓣輕-中度、三尖瓣輕-中度關閉不全。入院診斷：慢性心力衰竭急性加重、心功能Ⅲ級、冠狀動脈支架置入后狀態、高血壓病3級（極高危）、持續性心房顫動、下肢動脈栓塞（右下肢）。

2 主要治療經過

患者入院后完善相關檢查，給予積極降壓、糾正心衰、抑制心室重構、調脂、穩定斑塊等治療。入院當天（2022年5月23日）即予患者利伐沙班片（10 mg·d-1）+阿司匹林腸溶片（100 mg·d-1）+硫酸氫氯吡格雷片（75 mg·d-1）三聯抗栓治療，同時給予質子泵抑制劑降低患者消化道出血風險。5月24日下肢動脈超聲示：雙下肢動脈內膜增厚伴多個斑塊形成，右下肢脛后動脈有輕度狹窄與血流受限；24 h動態心電圖示：心房顫動，全天4次2 s長R-R間期，21次室性早搏，T波低平、倒置，平均心率73次·min-1?？紤]患者急性冠脈病變依據不足且無腎功能不全，調整抗栓治療方案為利伐沙班片（20 mg·d-1）+硫酸氫氯吡格雷片（75 mg·d-1）。5月25日下肢靜脈超聲示：右側小腿肌間靜脈血栓形成，孤立性遠端深靜脈血栓（isolated distal deep venous thrombosis，IDDVT）診斷成立，繼續維持當前抗栓方案?；颊哂蚁轮[脹減輕，左下肢水腫消退，心衰癥狀緩解，5月27日在局麻狀態下行冠脈造影術，術中見前降支自開口處完全閉塞，回旋支全程彌漫性斑塊伴中、遠段多處中度狹窄，高位第一鈍緣支近、中段多處重度狹窄，右冠全程彌漫性斑塊伴輕度狹窄，右冠向前降支遠段供應側支，于前降支行球囊擴張成型術并置入藥物涂層支架1枚。術后調整治療方案為利伐沙班片（15 mg·d-1）+阿司匹林腸溶片（75 mg·d-1）+硫酸氫氯吡格雷片（75 mg·d-1）。術后復查腎功能、電解質、心梗三項無異常?；颊卟∏橹饾u好轉，抗栓治療期間無出血不良反應，5月31日患者出院。

3 臨床藥學監護

3.1 血栓風險與出血風險的評估

臨床藥師首先采用CHA2DS2-VASc評分及HASBLED評分對該患者進行房顫血栓栓塞和出血風險評估[2-4]?；颊哂蚁轮珓用}栓塞幾日后慢性心衰急性加重入院，有高血壓病史和經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）史，CHA2DS2-VASc評分5分，屬于動脈血栓栓塞高危人群；未規律服用降壓藥，血壓控制不佳，HAS-BLED評分1分，屬于出血低危人群。另一方面該患者近日臥床、心功能Ⅲ級且長期吸煙，有深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）形成的繼發危險因素，對其進行靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE） 風險評估時，其Padua評分[5]4分，屬VTE高危人群。該患者冠脈及外周動脈病變情況尚不明確，暫歸為無高缺血風險SCAD人群[6]。綜合評估，該患者血栓風險高危，出血風險低危，抗凝治療帶來的臨床獲益明顯，應盡早采取規范的預防方案。但隨著病情進展，患者的血栓和出血風險非靜態不變，持續的風險再評估是及時調整抗栓治療策略、識別和糾正出血危險因素的最有效方法。

3.2 抗栓治療方案的制定

3.2.1 SCAD合并AF及下肢動脈栓塞的抗栓方案對于SCAD合并非瓣膜性AF，推薦具有抗凝指征的患者使用標準卒中預防劑量的非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）單藥治療[7]，對于具有高缺血風險、無高出血風險的患者可考慮在長期NOAC基礎上加用阿司匹林75 ～ 100 mg·d-1（或氯吡格雷75 mg·d-1）[6]。國內外房顫管理指南[3-4]則明確給出AF卒中預防的NOAC劑量，其中標準的利伐沙班劑量為20 mg·d-1，若合并急性冠脈綜合征/PCI/慢性冠脈綜合征，HAS-BLED≥3分且需要聯合抗血小板治療時，利伐沙班劑量宜為15 mg·d-1。其次，該患者近期下肢動脈栓塞，雖考慮引起急性肢體動脈缺血的栓子為心源性，但合并足背動脈搏動減弱、高血壓、高血脂和吸煙等高危因素時，亦不排除血栓繼發于原有下肢動脈疾?。╨ower extremity artery disease，LEAD）的可能。2018年《中國血栓性疾病防治指南》[5]指出，急性肢體動脈缺血血管復通后的維持治療，應根據不同病因采用相應的抗凝或抗血小板治療。2021年歐洲心臟學會專家建議抗血小板治療是有癥狀LEAD患者的主要抗栓策略，在無癥狀LEAD患者中，若無明顯冠心病或其他部位的外周動脈疾病則不推薦使用抗血小板藥物[8]。綜上，該患者可給予利伐沙班20 mg·d-1單藥治療，同時應積極篩查下肢動脈病變情況以明確是否聯合使用抗血小板藥物，但臨床懷疑患者有急性冠脈病變，入院時即給予低劑量利伐沙班（10 mg·d-1）聯合雙聯抗血小板方案，同時加用質子泵抑制劑預防出血并發癥。入院第2日，動態心電圖提示無心肌缺血進展性變化，結合心梗標志物陰性，醫生認為患者冠脈病變依據不足，同時下肢動脈彩超提示左右下肢均有內膜增厚伴多個斑塊形成，其中右下肢脛后動脈有輕度狹窄與血流受限，故予利伐沙班（20 mg·d-1）+硫酸氫氯吡格雷（75 mg·d-1）抗栓，方案可行。

3.2.2 并發IDDVT時的抗栓策略目前對于IDDVT的抗凝治療療效研究結果并不一致，CACTUS研究[9]結果提示，對于低風險IDDVT，抗凝治療在預防血栓進展和肺栓塞發生率上并不優于安慰劑，并且會帶來顯著出血風險，而在另一項薈萃分析[10]中卻得出了相反結論，并提出＞ 6周的抗凝治療使患者出現VTE復發的概率更低?；诖?，中國診療建議[11]提出對于出血風險較低的急性IDDVT患者應給予治療劑量的抗凝藥物（利伐沙班20 mg·d-1），療程3個月。而美國胸科醫師學會則更強調以連續監測來指導抗凝治療策略，建議僅對有癥狀的IDDVT患者進行抗凝治療，無癥狀者進行連續2周的超聲隨訪（每周重復一次），若血栓有進展再進行抗凝治療，方案同急性近端DVT患者[12]。歐洲心臟學會專家共識建議對存在靜脈血栓復發高風險（既往VTE、男性、年齡＞ 50歲等）的IDDVT患者，應進行全劑量抗凝治療至少3個月；對低復發風險的患者給予4 ～ 6周小劑量低分子肝素抗凝治療或超聲隨訪均是安全有效的[13]。本例患者診斷下肢IDDVT，雖目前出血風險較低，存在男性和年齡＞ 50歲的血栓復發高風險因素，但考慮其IDDVT由急性下肢動脈栓塞導致行走困難以及慢性心衰急性加重住院等短暫危險因素繼發，且已使用利伐沙班（20 mg·d-1）聯合氯吡格雷（75 mg·d-1）抗栓治療，故不再強化抗凝，需動態監測D-二聚體和下肢靜脈多普勒超聲以評估血栓進展情況。

3.2.3 PCI后的抗栓方案5月27日患者行PCI，指南[2-4,14]推薦，有卒中風險的AF患者、近期或復發DVT的患者，在支架置入期間和置入后應繼續口服抗凝藥（oral anticoagulant，OAC）治療；通常推薦短期三聯治療（OAC +阿司匹林+ P2Y12受體拮抗劑），根據缺血風險與出血風險，決定早期（≤1周）停用阿司匹林或延長（≤1個月）三聯抗栓療程，繼以雙聯抗栓治療，其中SCAD患者接受PCI治療后雙聯抗栓方案可縮短至3 ～ 6個月，后改為OAC單藥治療。聯合抗栓治療選擇NOAC時，推薦AF卒中預防的最低有效劑量（利伐沙班15 mg·d-1），因主要出血風險更大，非必需情況下（如阿司匹林+氯吡格雷治療時發生支架內血栓）三聯治療時應避免選用普拉格雷或替格瑞洛[14]。本例患者造影提示多支病變冠心病、多支血管支架置入、合并下肢動脈疾病，入院后血壓控制良好且腎功能正常，考慮缺血風險明顯高于出血風險，術后須雙聯抗血小板治療。調整利伐沙班劑量為15 mg·d-1，同時聯合阿司匹林（75 mg·d-1）+氯吡格雷（75 mg·d-1），且三聯抗栓可延長至術后1個月再停用阿司匹林，定期風險評估并密切監測，以確定雙聯抗栓療程，后續考慮利伐沙班單藥治療。

3.3 藥學監護及患者轉歸

臨床藥師持續關注患者心衰、房顫、冠心病、下肢動脈栓塞和IDDVT病情變化，同時高度警惕血壓控制不佳及聯合抗栓治療時出血并發癥的發生?；颊咝貝?、氣喘癥狀逐漸好轉，血壓逐漸達標，下肢腫脹消退，行走趨于正?；?，抗栓治療期間無皮膚黏膜瘀點或瘀斑、牙齦出血、血尿、黑便等出血征象，病情平穩，治療8 d后出院?；颊咴谧≡汉笃谖丛俦O測D-二聚體和下肢靜脈多普勒超聲，僅憑借患者癥狀無法準確判斷IDDVT轉歸，建議患者出院后門診隨訪監測。臨床藥師對患者及其家屬進行出院后的用藥教育及指導，囑其戒煙，嚴格控制血壓、血脂，規律服用改善心衰預后和冠心病二級預防等藥物，出院1個月后及時復診，調整抗栓方案，警惕低血壓、心悸和突然出現的劇烈胸痛、呼吸困難、咯血甚至暈厥等癥狀。出院2個月后臨床藥師門診隨訪，患者下肢靜脈超聲提示IDDVT未進展，已調整抗栓方案為利伐沙班+氯吡格雷，治療期間無異常出血事件發生。

4 討論

臨床中SCVD合并AF的患者因缺乏規范化的治療及合并多種高危因素，伴發多系統血栓性疾病的情況不可避免，臨床實踐中需根據患者病情變化不斷進行血栓、缺血和出血風險的評估以輔助抗栓方案的制定，從而進一步提高患者抗栓治療的安全性和有效性。本文以1例SCAD合并AF及下肢動靜脈血栓的患者為例，探討其血栓與出血平衡對抗栓方案制定的重要性，同時臨床藥師積極開展藥學監護和用藥教育，體現了臨床藥師服務于患者的價值。