1例行CRRT的多重耐藥銅綠假單胞菌所致VAP患者的抗感染治療實踐

廖倩倩，蔡澤政，徐宏珍，崔小嬌，張 浩，黃海玲，覃 東（.桂林市人民醫院藥學部，廣西 桂林 5400；.黔東南苗族侗族自治州人民醫院藥劑科，貴州 凱里 556000；.四川省人民醫院藥學部，四川 成都 60000）

有創呼吸機輔助呼吸是臨床常見的一種治療手段，常因氣管插管或氣管切開導致聲門關閉功能喪失、胃腸內容物反流誤吸、患者自身并發癥和疾病的嚴重程度繼發呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）[1]。銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）是引起VAP的常見微生物之一[2]。目前多重耐藥銅綠假單胞菌（multidrug-resistantPseudomonas aeruginosa，MDR-PA）仍然是醫院獲得性感染高死亡率的主要原因[3]。早期VAP抗感染治療以經驗用藥為主，后期依據病原菌類型、藥敏結果調整用藥方案，控制感染進展，改善預后。但對于行連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）的患者，如何制定用藥方案成為臨床有效抗感染治療面臨的挑戰。本文通過報道臨床藥師參與1例行CRRT的MDR-PA VAP患者的抗感染治療過程，以期為此類患者的抗感染治療提供參考。

1 病例概況

患者，男性，76歲，體重60 kg，既往糖尿病病史10余年，QT間期延長，因“心臟復蘇術后3 d”入院?；颊哂?020年6月19日無明顯誘因心臟驟停，經當地醫院急診科治療后心跳恢復，患者伴有嚴重呼吸衰竭、腦組織缺氧，后收入當地醫院ICU行高級生命支持治療，期間予患者氣管切開持續有創呼吸機輔助呼吸，患者呈中度昏迷，時有左側肢體抽搐，需持續予去甲腎上腺素維持血壓，家屬要求進一步救治，故于2020年6月21日入住我院綜合ICU，院外具體治療藥物方案不詳。

入院查體：T 36.7 ℃，P 103次·min-1，R 24次·min-1，BP 121/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），去甲腎上腺素持續維持中，SPO296%（有創呼吸機輔助通氣），中度昏迷，查體不配合，全身皮膚黏膜稍蒼白，雙肺呼吸音粗，可聞及中量濕性啰音，余無明顯異常。輔助檢查：WBC 12.51×109·L-1、N% 80.6%；CRP 255.72 mg·L-1；PCT 56.28 ng·mL-1；肌酐清除率60 mL·min-1；血氣分析（給氧濃度100%）：pH 7.07，PO289 mm Hg，PCO258 mm Hg，HCO3-15.1 mmol·L-1，SPO292%；胸部CT：雙肺感染。入院診斷：重癥肺炎、Ⅱ型呼吸衰竭、膿毒血癥、缺血缺氧性腦病、心源性猝死、多器官功能障礙綜合征、肺炎、氣管切開術后。

2 主要治療經過

患者入院后取深部痰進行病原微生物檢查，經驗性予萬古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）+哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染、氨溴索（15 mg，bid， ivgtt）化痰、丙泊酚（15 mg·h-1）鎮靜等治療。2020年6月22日（入院第2天），痰液較前增多，行纖支鏡檢查，見主支氣管大量痰液，雙側各段支氣管可見淡綠色黏痰，予充分吸痰并送檢肺泡灌洗液。2020年6月23日（入院第3天），患者仍昏迷，痰液黏稠且較前無明顯減少。輔助檢查示：WBC 12.75×109·L-1、N% 84%；CRP 265.88 mg·L-1；PCT 52.28 ng·mL-1。痰培養結果回報示：PA，藥敏結果示：環丙沙星、阿米卡星敏感，余均耐藥（美羅培南MIC 8 mg·L-1），醫師未更換抗感染治療方案。2020年6月25日（入院第5天），床旁胸片提示雙肺較前病灶增多。輔助檢查示：WBC 18.03×109·L-1、N% 93%；CRP 290.88 mg·L-1；PCT 78.34 ng·mL-1；肌酐清除率10 mL·min-1。肺泡灌洗液培養檢出PA，藥敏結果同前，當日行CRRT（連續靜脈-靜脈血液濾過，超濾液流速35 mL·kg-1·h-1），同時請臨床藥師會診。臨床藥師查看患者病情后建議停用當前抗感染方案，調整為美羅培南（2 g，q 8 h，ivgtt，延長滴注時間至3 h）+阿米卡星（首劑10 mg·kg-1，后7.5 mg·kg-1，q 24 h，ivgtt）抗感染，醫生采納建議。2020年6月28日（入院第8天），患者痰液量較前稍減少，無發熱、抽搐等不適，輔助檢查示：WBC 11.03×109·L-1、N% 81%；CRP 15.88 mg·L-1；PCT 2.41 ng·mL-1；肌酐清除率50 mL·min-1。2020年7月2日（入院第12天），患者生命體征平穩，痰液量明顯減少，床旁胸片提示肺部病變較前好轉，輔助檢查示：WBC 7.03×109·L-1、N% 67%；CRP 8.88 mg·L-1；PCT 0.04 ng·mL-1；肌酐清除率70 mL·min-1，停止CRRT治療。臨床藥師再次會診并調整抗感染方案為美羅培南（1.0 g，q 8 h，ivgtt，輸注時間3 h）+阿米卡星（5 mg·kg-1，q 24 h，ivgtt），繼續治療10 d后患者病情平穩，后轉至康復科行康復治療。

3 臨床藥學監護

3.1 MDR-PA VAP抗感染治療藥物選擇

本例患者重癥VAP診斷明確，有PA的易感因素（氣管插管呼吸機輔助呼吸、長期住ICU、免疫力低下、廣譜抗菌藥物用藥史）。入院初始經驗性抗感染治療5 d后，患者感染指標較入院時升高，且痰量明顯增加；痰培養、肺泡灌洗液培養先后檢出PA。故臨床藥師評估PA為患者呼吸道感染致病菌。藥敏試驗結果提示只對阿米卡星、環丙沙星敏感，符合多重耐藥菌定義[2]。目前對于MDR-PA感染，多采用聯合治療，常用抗假單胞菌的β-內酰胺類藥物包括：頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南、亞胺培南等[4]。研究[5]指出相比亞胺培南，美羅培南對PA抗菌活性較強。阿米卡星在氨基糖苷類抗生素中抗PA效果良好，且價格低廉，在MDR-PA治療中有重要地位。本例患者既往有糖尿病病史、QT間期延長，不建議選用喹諾酮類藥物，故臨床藥師基于上述情況建議選用美羅培南聯合阿米卡星抗感染治療。

3.2 CRRT對抗菌藥物代謝的影響

CRRT可以清除機體內多余水分、各種細胞因子、炎癥介質及治療藥物，從而影響藥物代謝動力學（pharmacokinetics，PK）和藥物效應動力學（pharmacodynamics，PD）。文獻[6]將CRRT影響藥物清除的因素歸為三類：①機器因素：濾器使用時間越長，藥物清除會減少；濾膜的孔徑越大、濾膜面積越大，清除增加。②藥物因素：分子量小、蛋白結合率低的藥物易被清除，反之則不容易被清除；超濾率越大，藥物清除率越高，與相對分子質量大小關系較??；經腎代謝的藥物，藥物清除率高，反之則清除率偏低。③患者因素：年齡、性別、體重、感染程度及肝腎功能障礙。本例患者選用美羅培南和阿米卡星抗感染治療，二者的蛋白結合率分別為2%和4%，分子量分別為437.51D和585.6D，且都經腎臟代謝，行CRRT時易被清除，故二者均需調整劑量[7]。

3.3 給藥方案優化

研究[8]指出，對于行CRRT的PA感染危重患者，抗菌藥物治療劑量制定主要依據抗菌藥物PK水平。美羅培南作為時間依賴性抗菌藥物，評估其PK/PD療效指標為f%T ＞ 4 MIC達到40%[6]。有研究[9]通過蒙特卡羅模擬探討了CRRT患者美羅培南給藥方案在不同MIC值（2、4、8 mg·L-1）時的藥效達標率，結果顯示，隨著CRRT治療劑量增加，美羅培南清除率增加，當MIC為8 mg·L-1時，大部分治療方案（0.5 g，q 6 h；1 g，q 12 h；1 g，q 8 h；2 g，q 12 h）的f%T ＞ 4 MIC均不能達到40%以上，但是2 g，q 8 h的給藥方案的f%T ＞ 4 MIC在超濾液流速35 mL·kg-1·h-1時能達到53.8%。此外，行CRRT患者合并膿毒血癥時，抗菌藥物PK也會受到一定影響[10]。研究[9]指出，PA感染患者使用美羅培南，試驗早期治療達標率低于后期治療，與后期治療時美羅培南血藥濃度高于早期治療相關，故推薦對行CRRT的膿毒血癥患者，早期治療時應予大劑量美羅培南。研究[6]建議對于重癥感染患者可采用2 g負荷劑量靜脈滴注，延長滴注時間（3 ～ 4 h），故臨床藥師建議予美羅培南2 g，q 8 h，延長滴注時間至3 h。

阿米卡星是濃度依賴性抗菌藥物，其抗菌活性依賴于Cmax/MIC，當該比值≥8 ～ 10或AUC/MIC ＞ 75時，可達到最佳療效[6]。文獻[11]推薦在CRTT時，阿米卡星的劑量為7.5 mg·kg-1，q 24 h，但對于感染嚴重的CRRT患者，阿米卡星在體內分布容積增加，導致Cmax下降，故應適當提高給藥劑量[12]。還有文獻[13]指出，對行連續靜脈-靜脈血液濾過的重癥感染患者，阿米卡星的劑量為15 mg·kg-1（首劑25 mg·kg-1），q 24 h，才能達到目標。由于目前我院尚未開展血藥濃度監測，臨床藥師綜合考慮患者病情、藥敏結果、不良反應等因素，同時結合《國家抗微生物治療指南》（第2版），建議予阿米卡星7.5 mg·kg-1（首劑10 mg·kg-1），q 24 h抗感染治療。

綜上，PA是導致VAP常見的革蘭陰性桿菌之一，常為多重耐藥菌。重癥感染患者常因各種原因導致急性腎功能損傷，CRRT為常見治療手段，對于行CRRT的重癥感染患者，其藥物PK過程更為復雜，臨床藥師需仔細評估患者病情嚴重程度，判斷致病菌，并根據實驗室檢查、抗菌藥物特性、患者病情等為其制定個體化治療方案，以確?；颊哂盟幇踩行?。