糖尿病合并抑郁發病機制的研究進展

李仁實，華夢羽，莊向華，韓曉琳，陳詩鴻

（山東大學第二醫院內分泌科，山東 濟南 250012）

在過去的50 年里，糖尿病的版圖從歐美蔓延到亞洲和非洲；根據目前的預測，從2017 年至2045年，糖尿病患者人數將增加50%以上，約6.93 億人患有糖尿病，每年的醫療費用約為8500 億美元[1]。長期高血糖可引起多系統損害，導致眼、腎、神經、心臟、血管等組織器官慢性進行性病變、功能減退及衰竭。近年來發現，糖尿病與抑郁癥存在相關性。抑郁癥是各種原因引起的以心境低落為主要癥狀的一種疾病，患者常有興趣喪失、自罪感、注意困難、食欲喪失和自殺觀念，并有其他的認知、行為和社會功能異常。抑郁癥是一種常見且非常嚴重的醫學疾病，其終生患病率從低收入國家的11%到高收入國家的15%不等[2]。糖尿病患者抑郁患病率一般為10%～15%，大約是非糖尿病患者抑郁患病率的2 倍[3]。糖尿病前期患者和未診斷的糖尿病患者的抑郁患病率中度增加，而先前診斷的糖尿病患者的抑郁患病率顯著增加，與全球普通人群相比，1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）患者的抑郁患病率高出3 倍，2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的抑郁患病率高出2 倍[4]。據報道[5]，在5 例T2DM 的成年患者中，大約有1 例患抑郁癥，對幾乎1/3 的T2DM 成年人產生影響。糖尿病和抑郁癥都會嚴重影響患者個人生活質量，并導致功能性殘疾，增加患者痛苦及社會負擔[6]。因此，探討兩者之間共同機制可以提供更好的治療并改善這些病理學結果，本文主要針對糖尿病合并抑郁癥發病機制的研究進展作一綜述。

1 抑郁影響葡萄糖利用率

葡萄糖在人腦中的利用可以作為神經細胞活動的一個指標，可以通過正電子發射斷層掃描（positron emission tomography，PET）和功能性磁共振成像等非侵入性方法測量。在PET 中，放射性標記的示蹤劑[8]——氟脫氧葡萄糖（fluorine deoxidization glucose，FDG）通過GLUT1 和GLUT3 轉運蛋白穿過血腦屏障，通過放射性標志物的聚集程度反映葡萄糖在人腦中的利用率。抑郁患者與非抑郁患者比較，可以發現抑郁患者的左側前額葉皮層葡萄糖利用率降低,并發現左側前額葉皮層功能下降與抑郁的嚴重程度之間存在顯著相關性[7]。精神應激之后，糖皮質激素釋放增加，不僅影響突觸的可塑性[8]，而且干擾大腦內葡萄糖的代謝并且降低胰島素的敏感性[9]，進而發展為糖尿病。Bentele UU 等[10]發現應激的強度越大，血糖升高越明顯。

2 先天免疫和炎癥

激活的先天免疫和急性期炎癥反應與T2DM 的發病機制有關。抑郁癥患者體內前炎性介質增多，Dowlati Y 等[11]通過Meta 分析方法檢測前炎性介質與重度抑郁癥之間關系，發現抑郁癥患者的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）和白細胞介素6（IL-6）的循環濃度明顯高于非抑郁癥患者。這些前炎性介質能通過血腦屏障進入血液循環，從而引起全身炎癥反應。慢性抑郁使IL-6、C-反應性蛋白（c-reactive protein，CRP）升高，導致內皮功能障礙，尿微量白蛋白升高、胰島素抵抗，進而發展為糖尿病[12]。促炎細胞因子的濃度升高導致胰腺β 細胞凋亡和胰島素抵抗[13]。高血糖狀態增加血管內皮細胞通透性，引起血管內皮功能紊亂，使得相關炎癥因子水平紊亂。糖尿病相關炎癥（IL-1、IL-6 以及TNF）導致糖尿病患者對血糖控制的依從性下降，包括不及時、不按量用藥、飲食控制困難、運動減少[14]。同時這些炎癥會導致一些病態行為，包括疲勞、厭食、快感缺乏、精神運動活動減少和身體護理活動消失，進一步加重抑郁狀態[15]。

Herder C 等[16]通過分別測量T1DM 和T2DM 患者的炎癥標志物水平、抑郁評分，發現糖尿病患者超敏C 反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）、白細胞介素-1 受體拮抗劑（IL-1 receptor antagonist，IL-1RA）與抑郁癥之間存在聯系。在糖尿病患者中，有額外的證據表明白細胞介素18（IL-18）和脂聯素與抑郁癥相關。IL-18 具有促炎活性，在含有NLRP3 的炎癥受體激活后釋放，NLRP3 炎癥小體的激活影響免疫細胞、胰島素反應細胞，包括胰腺β 細胞和中樞神經系統內的細胞，因此，在糖尿病的和抑郁癥患者中發現了它[17]。脂聯素-2 誘導中樞神經系統產生趨化因子以應對炎癥挑戰，并積極參與先天免疫反應、調節一些生物行為反應，包括痛覺過敏、認知功能、情緒行為、抑郁癥、神經元興奮性和焦慮[18]。有研究發現[19]，在T2DM 患者中，CCL2水平與抑郁癥狀相關。這些研究表明，高水平的hsCRP、IL-1RA、IL-1、IL-6、IL-18、TNF 和低水平的脂聯素與抑郁發病風險相關，上述因子的研究可能有助于為未來進一步了解炎癥、糖尿病和抑郁癥之間的關系提供信息。但未來的研究需進一步探索其他的炎癥因子與糖尿病、抑郁之間的關系，為早期識別以及干預抑郁提供標志物。

3 高血糖狀態促進海馬細胞凋亡

海馬參與許多中樞神經系統疾病發生機制，富含各種神經遞質和受體。成人海馬神經發生參與記憶和學習，神經發生的中斷與認知障礙和情緒障礙（包括焦慮和抑郁）有關[20]。在下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂調節機制中也起到關鍵作用[21]。海馬主要通過糖皮質激素受體對HAP 軸起到負反饋調節作用。糖尿病作為一個慢性應激事件，長期應激狀態下，糖皮質激素釋放過多，與海馬結合的糖皮質激素受體相對減少，對HAP 軸負反饋效應減弱，最終體內釋放過多糖皮質激素造成對海馬細胞的損傷，加快海馬細胞凋亡，最終誘發抑郁。在抑郁癥和糖尿病的結構磁共振成像研究中發現，海馬體體積的減少[22，23]。

Nishihama K 等[24]發現糖尿病組海馬細胞表達Bad 水平較對照組升高。Bad 水平升高，會促進海馬細胞凋亡，促進抑郁發生[25]。高血糖狀態下，HAP 軸功能紊亂，腦內糖皮質激素受體表達下調，使細胞內催化谷氨酸合成谷氨酰胺的酶——谷氨酰胺合成酶合成減少，細胞內谷氨酰胺堆積并釋放到細胞外，由于谷氨酸是主要的中樞興奮性神經遞質，從而引起海馬的神經興奮性毒性，導致海馬損傷進而導致抑郁發生[26]。

以上研究均證實了高血糖通過促進海馬細胞凋亡、HAP 軸紊亂導致情緒障礙，未來的研究可通過磁共振成像技術探索糖尿病所致抑郁患者的海馬結構變化，為糖尿病抑郁機制的研究提供新的研究方法。

4 前額葉皮質損傷

前額葉皮質通常被稱為腦部的命令和控制中心，是最高級別的聯合皮質，與人類的注意、知覺、語言、能動性、計劃性、工作記憶、控制干擾以及執行功能等方面有著重要聯系，同時也是情緒中樞通路的重要環節之一。研究表明，糖尿病患者前額葉皮質體積明顯小于正常人。Choi SE 等[27]發現T2DM 患者的前額葉皮質密度減小，且與認知呈正相關、HbA1c 值呈顯著負相關，認為T2DM 患者表現為前額葉皮質損傷，與認知缺陷和血糖控制不良有關。但T2DM 患者額葉前部皮質特殊損傷的病因學尚未完全清楚。

研究表明，抑郁癥的發生發展與大腦前額葉皮質損傷關系密切，尤其以左側前額葉皮質損傷為主。大量前額葉皮質（PFC）及單光子發射計算機斷層顯像（SPECT）研究指出，抑郁癥患者急性期前額葉皮質血流顯著減少，導致神經元營養不良而抑郁癥狀明顯，隨著治療后抑郁癥狀的好轉，腦組織代謝、局部腦血流供應及腦功能可恢復正常[28]。Liu Z 等[29]發現谷氨酸通過與代謝型谷氨酸受體2/3 結合，激活下游細胞外信號調節激酶介導糖尿病并抑郁前額葉皮質的損傷。

以上研究表明抑郁和糖尿病可以通過前額葉皮質損傷這一共同的生物途徑并行發展。關于糖尿病合并抑郁的腦回路研究主要集中在PFC 和海馬體上，未來的研究可通過控制神經元活動的療法逆轉抑郁癥患者的回路異常，為治療難治性抑郁癥患者帶來希望。

5 交感-腎上腺-皮質醇失調

抑郁導致交感神經腎上腺系統激活，腎上腺素及去甲腎上腺素釋放增多，導致胰島素抵抗，糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯升高，血漿高密度脂蛋白（HDL）降低，最終誘發糖尿病。促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）通過促腎上腺皮質激素釋放激素1 型受體（CRHR1）抑制海馬中神經膠質細胞CXCL5 的分泌來抑制突觸形成[30]，CRHR1 可調節慢性應激狀態下海馬CA3 區神經元樹突形態，在應激小鼠中可發現CA3 椎體神經元中表現出延遲的樹突生長，海馬突觸相關蛋白的水平也顯著下降，進而對海馬神經元造成變性損傷，導致抑郁的發生[31]。

Wagner JA 等[32]發現糖尿病與抑郁癥均伴有血皮質醇水平升高。Joshua JJ 等[33]回顧和總結了皮質醇失調和抑郁、糖尿病的雙向聯系，得出慢性抑郁導致下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，血皮質醇增加、皮質醇晝夜變化降低，脂類、FFA 分解釋放、內臟脂肪堆積，從而造成胰島素抵抗及中央型肥胖，最終誘發糖尿病。

糖尿病患者血皮質醇升高，糖皮質激素與糖皮質激素受體結合激活肝臟中的酪氨酸氨基轉移酶和色氨酸吡咯化酶，而血液中5-HT 的前體酪氨酸和去甲腎上腺素的前體色氨酸水平降低，繼而造成5-HT1A 受體結合力下降，最終導致抑郁的發生。皮質醇升高可損傷海馬、藍斑等組織而導致神經元丟失，進而使海馬發生器質性病變，損害海馬對HAP 軸的負反饋調節機制，使海馬長期暴露在高水平的皮質醇下而出現抑郁癥狀[34]。

以上研究表明交感-腎上腺-皮質醇失調是糖尿病患者抑郁癥高患病率的關鍵環節，未來的研究可針對干預交感-腎上腺-皮質醇軸，進而改善抑郁癥和糖尿病患者的預后。

6 血漿中神經營養因子水平降低

腦源性神經營養因子（BDNF）是神經營養因子家族中的重要成員，它調控神經細胞的生存、生長、分化、凋亡，在學習和記憶活動中也起關鍵性作用[35]。Marion M 等[36]認為BDNF 對膽堿能神經元、多巴胺能神經元的發育分化、生長再生具有保護和促進作用，5-羥色胺能的生長也受到BDNF 的刺激。有研究顯示抑郁患者腦內多巴胺功能降低，BDNF 水平降低，多巴胺再生減少，進一步誘發抑郁。研究發現中樞內五-羥色胺含量降低是致抑郁癥的重要原因，BDNF 可能通過作用于5-HT 神經元調節抑郁相關行為和應激脆弱性[37]。

Nguyen MM 等[38]發現T2DM 并發抑郁的保護因素為血清BDNF 水平，BDNF 等位基因Val/Met 變異為其獨立危險因素。Lambert GW 等[39]采用直接頸內靜脈采血的方法，比較糖尿病患者和對照組BDNF水平，發現T2DM 患者的血漿BDNF 水平降低。T2DM 患者血漿BDNF 水平降低，海馬區BDNF 表達的mRNA 減少，BDNF 產生減少，造成前額皮質層和海馬的神經細胞凋亡增加，神經可塑性下降，進一步誘發抑郁。

膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）是轉化生長因子β 超家族的重要成員，是一種大量表達于中樞和外周神經系統的小蛋白，被認為是迄今為止發現的對多巴胺神經元最有效的神經營養因子[40]。GDNF 具有促進神經元生長、分化存活的能力[41]。GDNF 是目前已知的神經營養因子中唯一的既可抗神經元凋亡，又可阻止神經細胞胞體萎縮的生物因子。Sharma AN 等[42]發現，與對照組相比，抑郁癥患者的血液GDNF 水平顯著降低；在抑郁癥中，血液GDNF 水平作為抑郁癥的一個整體的生物標志物。Mwangi S 等[43]通過分離小鼠胰腺β 細胞研究GDNF 在調節β 細胞存活的作用，發現GDNF 可增強人胰島β 細胞的存活和增殖。研究發現與抑郁相關的GDNF 缺乏可能是糖耐量下降的原因之一。Yang Y 等[44]通過比較T2DM和糖尿病前期患者及正常糖耐量（NGT）組血清GDNF 水平，發現T2DM 組的血清GDNF 濃度顯著低于NGT 組；另對296 例糖尿病患者GDNF、血糖、血脂、血壓、體重指數、患者健康問卷（PHQ-9）得分、EuroQol-5 量表評分、糖尿病困擾量表評分、GDNF的單核苷酸多態性進行橫斷面研究，發現血糖控制水平和抑郁是GDNF 水平的獨立因素。血清GDNF水平與空腹血糖，餐后2 h 血糖，HbA1c 和PHQ-9評分呈顯著負相關。進一步提示GDNF 可能通過多種共同的途徑在T2DM 和抑郁癥中發揮重要作用。

以上研究表明，血漿中神經營養因子的變化是導致神經可塑性受損的基礎，與糖尿病、抑郁的發展有因果關系。近年來，研究發現抗抑郁治療可能通過增強神經元和突觸可塑性的神經營養因子發揮作用，未來抗抑郁藥的發展應以神經營養因子理論為基礎。

7 總結與展望

糖尿病與抑郁癥之間的關系是雙向的。有一種假說認為抑郁癥為因，糖尿病為果，抑郁癥增加了調節激素的釋放和作用，改變了葡萄糖的轉運功能，增加了免疫炎癥的激活，使得胰島素抵抗和胰島細胞功能障礙，導致T2DM 的發展。另一種假說認為糖尿病為因，抑郁癥為果，T2DM 的社會心理負擔可能帶來抑郁癥狀的風險，與糖尿病相關的生化變化，如神經系統的覺醒，可能是糖尿病患者比非糖尿病患者患抑郁癥風險增加的原因。然而，有研究表明T2DM只與輕度的抑郁風險增加有關，糖尿病和抑郁癥的發病率之間只有很小的聯系，但這是一個有待研究的問題。關于糖尿病與抑郁癥之間雙向性關系及其聯系機制將成為糖尿病與抑郁癥研究中值得關注的問題。未來的研究應該更多地關注抑郁癥和糖尿病前期之間的關系，為及時干預提供機會，以減緩或停止糖尿病、抑郁癥或兩者的進程。