膿毒癥并發ARDS 的發病機制及預后評估研究進展

張 曌，黃 斌

（重慶醫科大學附屬第二醫院重癥醫學科，重慶 400010）

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）為膿毒癥的嚴重并發癥，也是ICU常見的危重癥綜合征。盡管對膿毒癥并發ARDS 發病機制進行了大量研究，但迄今為止尚未形成統一共識。隨著臨床對膿毒癥的深入研究，膿毒癥并發ARDS 的機制及預后相關危險因素評價逐漸有了新認識。本文對膿毒癥與ARDS 進行概述，并對膿毒癥并發ARDS 的發病機制和預后相關危險因素進行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 膿毒癥與ARDS 的概述

膿毒癥為危重患者主要死因之一。在20 世紀90 年代初，美國胸科醫師協會（ACCP）與美國危重病醫學會（SCCM）將感染所致的全身炎癥反應綜合征作為膿毒癥的定義，即SIRS 標準。隨著研究的不斷深入，SIRS 診斷標準逐漸受到了質疑。自1991 年至今共出現了3 個成人膿毒癥的定義指南，2016 年歐洲危重病醫學會（ESICM）、ACCP 以及SCCM 將宿主對感染的失控反應，并導致危及患者生命的器官功能障礙（Sepsis 3.0）作為膿毒癥的新定義[1]。隨著對ARDS 研究的不斷深入，ARDS 定義也不斷更新，2012 年柏林定義根據缺氧程度將ARDS 分為輕、中、重度[2]。ARDS 由多種原因引起，涉及毛細血管內皮細胞及肺泡上皮細胞的損傷、炎性細胞的浸潤、肺間質的充血水腫等病理表現[3]，臨床多表現為頑固性低氧血癥及呼吸窘迫。該病發病機制涉及多種炎性介質、細胞因子及氧化應激導致的屏障功能障礙。而ARDS 作為臨床常見危重癥之一，其病死率高達40%[4]。膿毒癥為ARDS 最常見的誘因，有研究顯示[4，5]，膿毒癥誘導ARDS 所用時間不超過1 周，且膿毒癥所致的ARDS 患者預后較差。

2 膿毒癥并發ARDS 的發病機制

2.1 血管內皮損傷 內皮細胞在膿毒癥時轉變為促炎、促粘附、促凋亡、促凝血表型。內皮屏障的損傷不僅影響它對白細胞遷徙以及侵襲的調控，還會對白細胞遷移至炎癥部位這一過程產生影響；由于內皮屏障破壞，血管內成分滲出到血管外，引起組織器官水腫并進一步導致器官灌注不足[6]。一旦細菌產物、細胞因子激活內皮細胞，則會促進細胞間黏附分子1、E 選擇素、血管細胞黏附分子1 等粘附分子表達，其共同促進了白細胞和內皮細胞粘附聚集，進而促進了炎癥反應，進一步加重肺損傷。糖萼，由蛋白質和多糖結合而成，分布在血管表面，對維持血管內皮通透性、抗細胞的黏附、抗凝等方面均有著重要作用。膿毒癥時，誘導激活了乙酰肝素酶，內皮糖萼的結構被破壞，誘發了急性肺損傷（acute lung injury，ALI）[7]。Li J 等[8]用脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導的ARDS 的C57BL/6 小鼠和人肺上皮細胞模型進行研究，結果發現在體內和體外，LPS 增加肺泡通透性并導致硫酸乙酰肝素（上皮糖萼的重要成分）降解和緊密連接損傷，表明肺泡上皮糖萼的脫落會削弱ARDS 上皮屏障并損害上皮緊密連接蛋白。

2.2 免疫失調 膿毒癥發生ARDS 過程中存在機體免疫功能的紊亂，而膿毒癥是機體感染病原體后引起的一種復雜的全身性炎癥免疫反應。膿毒癥早期，宿主-微生物相互作用，病原微生物的病原相關分子模式（PAMPs）被固有免疫細胞通過模式識別受體識別，激活了機體免疫系統，免疫系統活化可以介導TNF、IL-1、IL-6、IL-8 等大量炎癥因子釋放，破壞肺泡毛細血管屏障，引起肺組織損傷，并導致“炎癥瀑布”的發生[9，10]。免疫抑制在膿毒癥并發ARDS 發生發展中也有著重要作用。在膿毒癥后期，機體反饋性抗炎機制使得膿毒癥患者迅速進入更復雜的免疫抑制階段，即免疫麻痹階段，出現體內巨噬細胞失活、抗原呈遞減少、淋巴細胞的增殖活性受抑制，機體免疫系統對于感染表現為低應答或無應答狀態，病死率極高[11]。脾臟為人體重要的外周免疫器官，有混合的免疫細胞群，巨噬細胞為脾臟中的主要細胞，既能清除病原體，又在先天免疫反應中發揮重要作用。Deng Q 等[12]研究發現，Tubastatin A 可顯著增加先天免疫細胞和巨噬細胞的百分比，提高RAW264.7 小鼠巨噬細胞的體外吞噬能力，減少脾臟的細菌含量，改善膿毒癥誘導的免疫抑制，此研究結果顯示改善脾臟介導的免疫抑制可減輕膿毒癥ALI。淋巴細胞計數作為臨床常見指標，對于反映膿毒癥患者的獲得性免疫功能障礙具有重要臨床意義。淋巴細胞值如持續小于1.0×109/L，則患者很可能處于免疫抑制狀態[9]；如對癥升高淋巴細胞，也可能為治療膿毒癥合并ARDS 提供新的方案。

2.3 信號傳導 Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）為細胞表面到細胞核的信號傳導通路之一。TLRs（Toll 樣受體家族）分布廣泛，在巨噬細胞、中性粒細胞、上皮細胞、樹突狀細胞等細胞表面均有表達。TLR4 為TLRs 重要一員，為介導內毒素/脂多糖應答的主要受體，主要通過識別細菌脂多糖激活機體免疫應答，將抗原信息呈遞給巨噬細胞表面的CD14。當LPS 和免疫細胞表面的TLR4、CDl4 以及髓樣分化蛋白2（MD-2）形成的“LPS 識別受體復合物”結合后，免疫細胞信號轉導通路被啟動激活[13]。當TLR4 經蛋白髓樣分化因子88（MyD88）依賴途徑使轉錄因子核因子κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）被活化，使炎癥細胞因子（IL-1、IL-8、TNF-α 等）及趨化因子的基因高表達，導致炎癥的級聯反應爆發。有研究表明[14]，NF-κB 可調控大量炎癥介質基因表達，阻斷TLR4 信號傳導通路，防止NF-κB 的激活或抑制其活性，減少炎癥介質的釋放，進而可改善LPS 所致的肺損傷。

2.4 基因易感 ARDS 的實質為炎癥性肺損傷，而個人對創傷或感染所呈現的反應有遺傳差異。在歐洲血統的受試者中發現有5 種ANGPT2 變體和ANG2相關，Rs2442608C 作為最極端的順式QTL，和ARDS 風險較高相關，而非洲血統受試者之中則沒有發現顯著的QTL[15]?；蝾A測的血漿ANG2 和ARDS 風險具有相關性，血漿ANG2 介導了34%的rs2442608C 相關ARDS 風險。在對敗血癥的歐洲血統受試者研究顯示[15]，決定ANG2 的最強ANGPT2基因變異同更高的ARDS 風險具有相關性。血漿ANG2 可能為ARDS 發展的一個致病因素。另有研究發現[16]，同我國漢族人群ALI/ARDS 易感性相關的是位于基因3’端區域的rs8177375 以及內含子區域的rs595209，攜帶等位基因A、G 個體更容易患ALI/ARDS，TRAF6 基因多態性同我國漢族人群ALI/ARDS 的遺傳易感性具有相關性。

作為一種信號磷脂，1-磷酸-鞘氨醇（S1P）通過其在內皮屏障功能及免疫調節中的作用參與ARDS病理生理過程。膿毒癥為ARDS 常見誘因，內皮功能障礙在膿毒癥發病機制中起著重要作用。S1P 可調節重要的病理生理過程，包括血管內皮細胞通透性、炎癥和凝血。有臨床對膿毒癥患者血清和血漿中的S1P 水平進行測定，結果均發現S1P 水平降低，而S1P 水平降低與膿毒癥相關[17]。Zhao J 等[18]對S1P 基因多態性研究顯示，與對照組比較，ARDS 患者血清中S1P 水平明顯降低，S1P 水平降低則與較差的臨床結果具有相關性，且S1P rs3743631、rs907045 多態性同ARDS 易感性間有著明顯關聯。以上結果提示，測定基因類型可一定程度上預測膿毒癥患者發生ARDS 的概率，通過降低血漿ANG2 水平或提高血清S1P 水平以提高生存率。

3 膿毒癥合并ARDS 的預后評價因素

膿毒癥病情進展迅速，且膿毒癥合并ARDS 患者死亡率更高，預后情況不容樂觀。目前關于膿毒癥合并ARDS 患者預后影響因素的分析仍然沒有明確結論，但已有相關研究表明是否合并基礎疾病、肺內源性及肺外性來源的感染及某些生物標志物指標的異?？梢灶A測膿毒癥合并ARDS 患者的不良預后。

3.1 基礎疾病 國內對膿毒癥并發ARDS 的研究顯示[19]，與無基礎疾病患者相比，合并基礎疾病的患者病死率明顯增加，如合并呼吸系統疾病、心血管系統疾病、自身免疫疾病、肝病、惡性腫瘤等，尤其合并惡性腫瘤的患者病死率為最高，而肝病及心血管疾病的患者次之，同時隨著器官衰竭數目的增加，病死率也明顯增加。

3.2 感染部位（肺內及肺外）有研究顯示[20]，凝血活化、炎癥反應為ARDS 發生的重要環節。喻思涵等[21]研究顯示，與肺源性膿毒癥致ARDS 患者相比，非肺源性膿毒癥產生ARDS 患者的PT、APTT 及INR 均顯著延長，而AT-Ⅲ水平則明顯下降；對非肺源性膿毒癥產生ARDS 患者，可用INR 預測其28 d 的病死率。也有研究顯示[22]，肺內外源性ARDS 死亡率相似，但死亡率的預測因子不一；肺內源性致ARDS 患者的死亡率與年齡、肺損傷評分、器官衰竭的數量相關，而肺外源性ARDS 者死亡率僅僅與器官的衰竭數量相關。

3.3 生物標志物 ARDS 的典型病理表現為肺水腫、透明膜的形成及彌漫性的肺泡損傷。血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）為一種透明膜的組份，vWF 穩定凝血Ⅷ因子并介導血小板的聚集。有研究證實[23]，膿毒癥合并ARDS 組患者vwF 水平顯著高于單純膿毒癥患者，提示vWF 對膿毒癥發生ARDS 具有一定的預測價值。作為一種跨膜糖蛋白，血栓調節蛋白（thrombomodulin，TM）普遍存在于細胞膜表面，為凝血酶的受體。當內皮細胞受損時，TM斷裂或脫落入血形成可溶性血栓調節蛋白（soluble thrombomodulin，sTM）[24]。sTM 具有抗炎、抗凝、保護細胞等作用，sTM 的高表達與感染性休克并發急性腎損傷患者的不良預后有關[25]。孫會志等[26]研究顯示，血sTM、Ang-2、suPAR 水平升高為膿毒癥ARDS患者死亡危險因素。

涎液化糖鏈抗原-6（Krebs yon den Lungen-6，KL-6）是一種黏液素樣糖蛋白，在肺泡Ⅱ型細胞及支氣管上皮細胞均特異性表達，和肺泡上皮細胞損傷相關。有研究顯示[27]，間質性肺病、肺癌、肺結核等多種呼吸系統疾病患者KL-6 水平均有升高。邱佳男等[28]選取42 例膿毒癥患者與87 例膿毒癥合并急性肺損傷患者進行臨床研究，結果發現膿毒癥組血清KL-6 水平低于肺損傷組，生存組血清KL-6 水平低于死亡組，提示KL-6 同膿毒癥合并肺損傷患者的預后存在密切相關性。血管內皮鈣黏蛋白（vascular endothelial cadherin，VE-Cad）系多個含疏氨基酸組成，對于局部纖維蛋白酶的末端磷酸化過程以及維持血管內皮細胞的結構與完整性均有著重要作用[29，30]。有研究顯示[31]，膿毒癥合并ARDS 者病情越重，血清中VE-Cad 水平越高，VE-Cad 為對膿毒癥合并ARDS 患者預后的獨立影響因素?？扇苄蕴腔K末產物受體（soluble receptor for advanced glycation endproducts，sRAGE）是一種新的生物標志物，可通過循環血液檢測，與COPD、冠狀動脈硬化等疾病的發生、發展有關[32，33]。同時，sRAGE 作為肺上皮損傷的指標，被證實為一種能夠預測ARDS 風險和死亡率的重要生物標志物[34]。任娜等[35]對入住ICU 的180 例膿毒癥患者進行研究，結果發現膿毒癥患者血漿AGEs 及sRAGE 水平與其病情嚴重程度顯著相關，聯合SOFA 評分能有效評估膿毒癥患者預后。除此之外，presepsin[36]、FGF21[37]、HO-1[38]等指標與膿毒癥ARDS 預后同樣關系密切，但其與ARDS 患者發病率和死亡率的關系還需進一步研究。

3.4 多種指標聯合評價 雖然許多生物指標已廣泛應用于ARDS 的預后評價上，但單一應用的診斷效能仍不理想。因此，將多種生物指標或臨床指標相結合有助于臨床一線醫生盡快識別并進行風險預測，便于更好制定下一步治療方案，改善患者預后。張勤等[39]對169 例膿毒癥并發ARDS 患者的研究中顯示，高血清sTM、KL-6、CC-16 水平和膿毒癥并發ARDS患者不良預后密切相關，血清KL-6+sTM+CC-16 聯合預測預后的AUC、敏感度、特異度均高于單一指標。鄭艷妮等[40]對160 例膿毒癥并發ARDS 患者的研究發現，血清sTM 與二尖瓣口舒張早期血流速度峰值/二尖瓣環舒張早期運動速度水平增高意味著患者病情重，其近期預后不良，二者單獨預測經過治療的患者28 d 內死亡的AUC 小于二者聯合預測。Ma S 等[41]對41 例膿毒癥伴有ARDS 患者回顧性研究顯示，入院后24 h 和48 h Ang-2 水平與EVLWI聯合用于預測患者預后有著較高診斷價值。

乳酸脫氫酶（lacticdehydrogenase，LDH）可反映細胞損傷的嚴重程度，其水平隨感染嚴重程度的增加而升高。白蛋白（albumin，ALB）由肝臟合成，當機體發生感染或經受打擊時亦或者在肝合成能力下降時，血液中ALB 的水平降低。LDH、ALB 作為單個臨床指標獨立指導疾病的發生及預后方面的臨床價值有限，若能聯合應用將更有助于對患者病情進行評估。Jeon SY 等[42]研究證實，LDH/ALB 比值可作為需重癥監護的嚴重感染患者的相關預后因素。Lu Y 等[43]研究也表明，LDH/ALB 比值是急性呼吸衰竭患者30 d 死亡率的獨立危險因素。

紅細胞分布寬度（red bloodeel distribution width，RDW）是一種重要的炎癥標志物，不管是在敗血癥、癌癥，還是在腎功能不全、心血管疾病中均具有重要價值[44]。有研究認為[45]，RDW 的動態變化是患者死亡率的強烈預測因素。李俊玉等[46]通過對急診科膿毒癥患者數據分析發現，高PRP（RDW 與血小板計數比值即RPR 值）膿毒癥患者預后不良，入院第7 天的PRP 值對膿毒癥預后評估價值最大，建議臨床對PRP 進行動態檢測以評估患者預后。徐海濤等[47]研究發現，RPR 值和膿毒癥ARDS 患者病情嚴重程度及預后有關，膿毒癥ARDS 患者RPR 值升高，可作為膿毒癥ARDS 患者預后預測的潛在指標。臨床上毛細血管滲漏指數（capillary leakage index，CLI）可用于評估毛細血管的通透性。崔文華等[48]研究顯示，ALB、CLI 及血漿膠體滲透壓與百草枯中毒患者ARDS 發生以及預后具有密切相關性。查佳安等[49]研究顯示，聯合RDW 與CLI 預測膿毒癥ARDS患者死亡時的敏感度及特異度分別為62.2%和67.7%，較任一單獨指標預測更有說服力，證實了RDW 及CLI 兩者聯合對膿毒癥合并ARDS 患者預后評估有一定價值。

4 總結

膿毒癥合并ARDS 的臨床救治困難，涉及膿毒癥合并ARDS 發病機制的研究已然進入新領域，代謝組學、蛋白組學、信號通路等研究亦深入進行中，但至今仍未發現高效能預后評價指標?？紤]到目前膿毒癥合并ARDS 相關研究存在單中心、小樣本的局限性，尚不確定相關結果是否具有可靠性及代表性。相信隨著研究樣本量的擴大、平臺不斷的發展、互聯網大數據的共享以及其他科學研究技術的發展，相關指標在膿毒癥患者合并ARDS 發生機制、診療中的應用中有望取得重大進展。