血液生物標志物在肺栓塞診治及預后判斷中的應用

陳 卓，樸紅梅

（延邊大學附屬醫院呼吸內科，吉林 延吉 133000）

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是指全身靜脈系統的栓子經靜脈系統回流到右心，阻塞肺動脈系統而引起的以肺循環障礙為基礎的一系列臨床病理生理綜合征。由血栓引起的肺栓塞是最為常見的類型，而血栓主要來源于下肢深靜脈。急性肺栓塞的死亡率很高，因此及早診斷與治療對于減少肺栓塞患者的死亡率至關重要。CT 肺動脈造影（CT pulmonary angiography，CTPA）是最有效、便捷的一線確診方法，但是它存在一定的禁忌證，如嚴重的心、肝、腎功能不全者、孕婦等不適用。因此，需要尋找一些方便、價格低廉、侵入性較小的檢查方法協助診斷及治療。此前已有研究確定了許多血清生物標志物在肺栓塞患者中的作用，如血清D-二聚體在急性血栓栓塞事件中會增加。然而，當單獨使用這些血清標志物時特異性不強，因為它們在許多其它情況下也會有所升高，包括老年、惡性腫瘤、血流動力學障礙、感染、心臟、肺部疾病等，但若能聯合應用，除了能輔助診斷肺栓塞，對其預后也具有一定提示作用。

1 CRP

C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）是一種非糖基化蛋白，主要在肝細胞合成。在機體出現炎癥性疾病或受到感染的時候，迅速上升，是一種急性期反應物。在健康人中，正常CRP 水平＜1 mg/dl（正常平均水平隨年齡增長而升高）；而在病理情況下，其水平在最初6～8 h 內升高，大約48 h 后達到峰值35～40 mg/dl。高純度的CRP 與外周血的單核細胞可誘導組織因子，增強其促凝血活性。此前已有研究證明[1]，CRP 會增加靜脈血栓栓塞（venous thromboembolic events，VTE）的風險。Wu YY 等[2]研究發現，大多數肺栓塞患者CRP 水平明顯升高可能與肺栓塞的發生有關。Büyüksirin M 等[3]調查了220 例PE 患者，發現CRP 有助于急性PE 患者的危險分層，尤其是伴胸腔積液和肺梗死的患者，其初診血清CRP 水平顯著高于無胸腔積液和肺梗死的患者，且無肺梗死和胸腔積液的患者如果CRP 水平超過8.25 ng/ml，發生肺梗死和胸腔積液的幾率會增加2 倍。還有研究將CRP 與白蛋白聯合應用，發現在肺栓塞患者中，不僅存在CRP 的升高，還有白蛋白的降低，且CRP/白蛋白是急性肺栓塞患者60 d 死亡率的獨立危險因素[4]。因此，CRP 可用于預測早期死亡率，并且可用于PE 的危險分層。

2 BNP 及NT-proBNP

心力衰竭是PE 死亡和循環休克的主要機制，而腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）及NT-proBNP是心力衰竭的標志物，它主要由心室肌細胞合成及分泌，其合成和分泌的主要刺激因素是心室的負荷和（或）室壁張力增加。肺血栓發生時，栓子的機械堵塞造成有效肺血管床的減少，肺循環的阻力增加，并引起肺動脈高壓，繼而可引起右心室壁張力增加，導致BNP 合成、分泌增加。Jovanovic L 等[5]的一項回顧性研究納入了726 例確診PE 的患者，在排除死因與PE 無關的患者后，將剩余患者分為“自發組”與“激發組”，其中“激發組”患者均具有引起靜脈血栓形成的高危因素。通過比較入院后24 h 內的血化驗指標，發現在自發組中，除D-二聚體外，所有生物標志物的平均水平在死亡患者中均顯著升高；而在激發組中，所有檢測的標記物在死亡患者和存活者之間都有顯著差異。而BNP 不論是對自發組PE 還是激發組PE，其預測價值均是最強的，證實入院時的BNP 值對30 d 的PE 相關死亡率有非常強的預測價值。因此，BNP 與NT-proBNP 能夠作為有效預測PE 死亡率的生物標志物。

3 SA

血清白蛋白（serum albumin，SA）是人體內血管間隙的主要蛋白質，也是最豐富的循環蛋白，約占血漿總蛋白含量的50%，被認為是一種負急性期反應物，因為機體出現炎癥時，SA 水平會下降，這是由于此時肝臟的輸出減少，分解代謝增加。部分體內研究表明[6]，炎癥在靜脈血栓栓塞的發生和發展中起著重要作用，而深靜脈血栓癥又是肺栓塞的主要原因。當SA 處于生理濃度時，其具有一定的抗炎作用，它可以抑制內皮細胞中的粘附分子，還可選擇性地抑制TNF-α 誘導的VCAM-1 表達上調和單核細胞的粘附。此外，SA 還被發現是血小板活化和聚集的重要抑制劑，而血小板的活化是血栓形成的關鍵步驟，因此SA 水平的降低也可能引起血小板活化和聚集的增加，從而促進肺栓塞的發生與發展。Tan?k VO 等[7]的研究發現，在PE 患者中，SA 水平較低的患者更容易發生心源性休克，且需要進行氣管插管的概率也顯著增加。在平均（21±19）個月的隨訪期內，SA 水平低的患者近、遠期病死率及死亡率均較高。Omar HR 等[8]就SA 水平與肺栓塞嚴重程度進行了研究，發現大面積急性肺栓塞（Acute pulmonary embolism，APE）患者白蛋白水平明顯低于非大面積APE 患者，入院時的SA 水平可以獨立預測大面積APE 的發生，SA 水平每降低1 gm/dl，大面積的急性肺栓塞出現的可能性就會增加75%。Hoskin S 等[9]的研究發現，合并低白蛋白血癥的PE患者在入院后30 d 和90 d 的短期死亡風險比SA水平正常的患者高2.5 倍。不少人也將白蛋白與其他指標聯合運用，如Fang J 等[10]證明了血尿素氮與血清白蛋白比值能夠獨立預測急性肺栓塞危重患者的死亡率。除此以外，?zcan S 等[11]研究發現，急性肺栓塞患者入院時的尿微量白蛋白水平也對肺栓塞患者的預后有早期預測能力。由此可見，血清及尿液中的白蛋白水平不僅可以評價肺栓塞的嚴重程度，還可提示患者的預后。

4 BUN 與B/A、BUN/Cr

尿素是膳食蛋白質和組織蛋白轉化的主要代謝產物，其在血液中的濃度常用血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）表示。Tatlisu MA 等[12]認為BUN 可用于預測APE 患者住院的死亡率，相比較低BUN 組（BUN≤34.5 mg/dl）而言，高BUN 組（BUN≥34.5 mg/dl）住院病死率更高。同時，G?k G 等[13]也發現BUN 是住院死亡率的獨立預測因素。這可能是因為肺栓塞時，肺動脈閉塞和血管收縮導致肺動脈壓力升高，從而引起右心室擴張及缺血，長時間的右室缺血可導致右室功能障礙，最終引起腎前性氮質血癥。腎前性氮質血癥時，水鈉轉運增強，使得近端腎小管重吸收增強，尿素增加，因而BUN 可反映腎臟低灌注狀態。BUN 除了可以單獨作為PE 死亡率的預測指標外，其與SA、肌酐（Cr）等指標聯合應用，也對PE 死亡率具有一定預測作用。Fang J 等[10]研究發現死亡組BUN 與SA 比值（B/A）明顯高于存活組，證明B/A 比值是APE 患者ICU 病死率和入院28 d 內全因死亡率的獨立預測因子，可獨立預測危重的APE 患者的死亡率。Kim H 等[14]的研究則證實BUN、BUN 與Cr比值若升高到一定程度，可增加VTE 的風險。在多因素分析中，BUN/Cr＞15 是VTE 的獨立危險因素。所以在治療急性肺栓塞時，腎功能的檢查同樣必要，BUN、Cr 的水平可以反映患者發生VTE 的風險，甚至能夠預測死亡率。

5 RDW

紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）一種測量紅細胞大小變異性的指標，是臨床上血常規檢查的標準組成部分之一，一般情況下主要用于血液學疾病的評估。生理狀態下，RDW會隨著年齡、體育鍛煉和懷孕而增加，但RDW 與炎癥、氧化應激、無效的紅細胞生成和紅細胞膜特性受損也有密切的關系。已有不少研究證明RDW 的升高與許多心腦血管疾病與呼吸系統疾病的發生發展與死亡風險有關[15]。Zurauskaite G 等[16]調查了4273 例患有內科疾病的成年患者，發現RDW 可作為一種非特異性、全面性的“慢性病預后標記物”。Wang J 等[17]研究發現，在合并PE 的COPD 患者中，RDW 顯著增高，可用于預測COPD 患者PE 的發生。Jurin I 等[18]的研究則證明，入院時的RDW 水平可用于急性肺栓塞患者的風險分層。一項對129 例APE 患者的回顧性研究發現[19]，RDW 也與PE 嚴重程度相關，RDW 越高，越有可能發生嚴重的PE。Pehlivanlar KM 等[20]的一項研究將56 名受試者分為低RDW 組（RDW＜15.2%）和高RDW 組（RDW≥15.2%），發現隨著RDW 水平的增加，發生右室收縮功能不全的風險顯著增加，高RDW 水平是急性肺栓塞死亡率的獨立預測因子，這一結論也在其它研究中得到證實[21]。綜上，RDW 是一種非常全面的標記物，不僅能夠預測PE 的發生，還能夠用于風險分層，提示PE 的嚴重程度并預測死亡率。

6 NLR、LMA、PLR

炎癥被認為是PE 患者血液學參數變化的主要機制，在PE 的血栓形成和病理生理過程中起著關鍵作用[22]，已有不少研究認為中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）對PE的預后有預測價值[23]。一項薈萃研究認為，NLR 水平高的患者短期死亡率增加近9 倍，總體死亡率增加約10 倍。PLR 水平高的患者短期死亡風險增加近7倍，長期死亡風險及總體死亡風險均增加約6 倍。NLR 值升高與總死亡率以及短期死亡率（住院期間及出院后30 d）顯著相關；PLR 升高與總死亡率、短期死亡率和長期死亡率顯著相關[24]，其原因可能是APE 病人的中性粒細胞數量升高，而淋巴細胞因為邊集、再分布以及凋亡的加速而減少[25]。淋巴細胞/單核細胞比率（LMR）則是反映內皮功能障礙和炎癥的標志物，Ertem AG 等[26]發現LMR 在APE 的死亡病例中顯著降低，提示低LMR 與短期死亡率之間存在關系，可作為APE 患者短期死亡率的一項獨立預測因子，Kose N 等[27]的研究也認為LMR 與NLR、PLR 均與PE 患者預后相關。綜上，NLR、LMA、PLR均可用于PE 患者的預后分析，可以評估患者的死亡率，為診治提供更多思路。

7 MHR

MHR 為單核細胞計數與HDL-C 的比值。通常認為HDL-C 是心血管的保護因子，有助于延緩APE的發生和進展，而單核細胞計數則被發現有助于VTE 的發生與發展。有研究證明[28]，MHR 可用來預測血栓栓塞事件（急性冠脈綜合征、靜脈血栓栓塞）引起的疾病的死亡率，并被發現是一個獨立的因素。Zhang X 等[29]則發現在腦靜脈血栓栓塞的患者中，MHR 水平明顯升高，可用于其診斷。Avci A 等[30]的一項研究證明MHR 值和急性肺栓塞患者的死亡率獨立相關，單核細胞的增加以及HDL 的降低均與急性肺栓塞患者的不良預后相關。因此MHR 可以作為急性肺栓塞患者預后的一個強有力的預測指標。

8 CK-MB

肌酸激酶同工酶（CK-MB）不僅是檢測心肌損傷的生物標志物，主要存在于心臟，在急性缺血時增加，但它也可用于評估PE 患者的預后，并與其他指標一起用于PE 患者的風險分層。一項研究評估了392 例肺栓塞穩定期患者的住院死亡率，發現CK-MB升高的患者死亡率達14%[31]。Lin W 等[32]的一項研究將121 例急性PE 患者根據是否有癌癥分為了無癌組與癌癥組，并分析了他們住院期間的生化參數，發現CK-MB 水平的增高不僅與新發癌癥有關，而且高水平CK-MB 患者30 d 存活率也更低。因此，當肺栓塞患者CK-MB 升高的時候，需要警惕不良預后，尤其是對于合并癌癥的肺栓塞患者。

9 MPV

血小板平均體積（mean platelet volume，MPV）是對血小板大小的測量，是評估血小板功能和活性的廣泛使用的指標。大血小板含有更多的致密顆粒，產生更多的血管活性因子和血栓前因子（例如血栓素A2、5-羥色胺等），分泌更多的膜受體，并且聚集得更快，MPV 水平增高通常意味著止血反應的加速以及血栓形成傾向，Díaz JM 等[33]的研究證實，MPV可獨立預測靜脈栓塞疾病的死亡率；Farah R 等[34]則證實MPV 對深靜脈血栓的形成具有強有力的預測作用。Araz O 等[35]研究證實，MPV 不僅可以預測PE患者的死亡率，且是肺栓塞復發的一個指標，對預測復發有一定的價值。因此，MPV 可作為血栓性疾病發生和預后不良的預測指標。

10 PDW

PDW 是血小板體積分布的相對寬度，是衡量血小板異質性的指標，在血小板活化過程中會增加。近年來有不少研究證明了PDW 可以通過影響深靜脈血栓形成從而導致肺栓塞。一項研究發現，在術后發生深靜脈血栓形成的患者中，PDW 顯著降低，提示它能夠用于預測手術患者術后深靜脈血栓的形成，并且當其與D 二聚體聯用時，預測效果會更好[36]。Oguz S[37]的研究則分析了RDW 及PDW 與深靜脈血栓形成患者的死亡率關系，證明了RDW 值的增加可能與深靜脈血栓形成有關，PDW 值的增加則可能與死亡率有關。深靜脈血栓容易脫落，從而進一步引起急性肺栓塞，從而導致患者的死亡，PDW 可通過影響深靜脈血栓的形成從而間接影響肺栓塞的發生與發展，可作為評價PE 發生的一項指標。

11 預后營養指數

預后營養指數（prognosis nutrition index，PNI）是一種以炎癥為基礎的營養評分，最初是用來評估胃腸道手術患者的圍手術期免疫營養狀況和手術風險的。其計算公式為：PNI=10×血清白蛋白值（g/dl）+0.005×外周血淋巴細胞計數（per mm3）。不少研究發現其還可以用于預測術后并發癥的發生，如VTE、感染[38]。Iguchi T 等[39]的研究發現，PNI≤44.3 與術后深靜脈血栓形成的風險獨立相關。Hay?roglu MI 等[40]的研究則直接證明了PNI 是PE 患者生存的獨立預后因素，PNI 低的患者預后較差，提示患者的營養狀態也是決定PE 患者預后情況重要的一個因素?？梢娫诜嗡ㄈ颊叩墓芾碇?，除了溶栓治療及基礎的抗凝治療外，患者的營養支持治療也是不可忽視的一部分，是影響肺栓塞患者長期預后的重要部分。

12 總結

血細胞計數、CRP、BUN、PDW、MPV、SA 及BNP等生物標志物是能夠在住院患者入院常規檢查里輕松獲取的指標，許多研究已經證實了他們在PE 中的應用價值，且這些血清生物標記物具有簡便、價廉、侵入性小等優勢。并且他們之間的聯合應用也能夠進一步輔助肺栓塞的診斷及預后，如NLR、PLR等。綜合應用這些指標有望輔助臨床醫生對肺栓塞患者進行危險分層，從而進一步指導后續治療方案，并且在治療中通過復查這些指標來動態觀察患者的情況，指導臨床醫生調整藥物或者制定出新的治療方案，甚至有望基于這些血化驗指標建立一個全新的肺栓塞預后評分體系。更重要的是，相對于CTPA等檢查，這些血化驗成本低，能夠有效減輕患者的經濟負擔，也更便于追蹤患者病情。