Menkes病1例家系報道并中國臨床表型和基因型文獻復習

潘瑞英

（中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二四醫院兒科，廣西 桂林 541002）

Menkes病是一種X-連鎖隱性遺傳病，由ATP7A基因突變導致銅轉運障礙所引起的多系統疾病。典型的Menkes病臨床特征為毛發卷曲、稀疏，癲癇，神經退行性變和結締組織異常，通常3歲前死亡[1-3]。隨著國內對本病認識的提高和基因檢測技術的快速發展，病例報告數增多，本研究報道1例Menkes病患兒的臨床表型和基因型，并對國內報道的文獻進行復習，總結我國Menkes病的臨床表型和基因型，特別是基因檢測方法的選擇，以提高我國基層醫院對該病的診斷能力，避免漏診，同時通過加強遺傳咨詢，產前診斷，提高優生優育。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患兒，男，1歲8個月，主因間斷抽搐3個月余，咳嗽1個月，再發抽搐1 d于2019年3月6日入本院?；純合档?胎第5產，其母因胚胎停育引產1次，產檢發現胎兒畸形引產1次，自行要求引產2次，患兒3個姐姐分別15、14、6歲，均體健，其一兄生長發育落后，重度營養不良，11個月大時因先天性斜疝并嵌頓未及時手術死亡。該患兒系足月順產，出生體質量2.95 kg，出生后喂養困難，生長發育落后，現仍不能抬頭，不能坐、爬、翻身、走等，生后滿1歲時因先天性巨結腸、腸梗阻、肺炎、腦積水、運動發育遲緩至廣西醫科大學第一附屬醫院住院，行結腸造瘺手術及對癥治療，好轉出院。于1歲5個月時因重癥肺炎、呼吸衰竭、橫結腸造瘺術后、生長發育遲緩再次至廣西醫科大學第一附屬醫院住院治療，期間出現頻發抽搐，予對癥處理好轉出院。住院期間外送武漢康圣達醫學檢驗行全外顯子基因檢測，出院時結果尚未回報。本次因發熱咳嗽及再發抽搐入本院。入院查體：體質量8 kg，經皮血氧90%，精神反應差，抬頭不穩，皮膚白，高腭弓，頭發稀疏、卷曲，短而粗硬（見圖1），呼吸急促，可見吸氣性三凹征，雙肺滿布濕啰音，四肢肌張力高，姿勢異常，雙上肢背伸，雙手外旋，拇指內收，雙下肢伸直，雙足尖足。

圖1 患兒頭發表型Figure1 Hair phenotype of the Menkeschild

1.2 一般檢查 腦電圖、頭顱MRI、血清銅、血漿銅藍蛋白、血尿遺傳代謝疾病篩查、血尿生化檢查、染色體核型分析、MLPA（多重連接探針擴增技術）。

1.3 ATP7A基因檢測 采集患兒及家系成員外周血，應用EDTA全血（乙二胺四乙酸抗凝血）行安捷倫外顯子芯片捕獲+高通量測序。并對發現的ATP7A基因突變位點用Sanger測序法驗證（武漢康圣達醫學檢驗所）。

1.4 文獻復習 在萬方數據庫中檢索關鍵詞為“Menkes”，檢索時間為建庫至2019年3月31日。檢索文獻共28篇，綜述2篇[4-5]，Menkes病影像學病例報告3篇[6-8]，Menkes病護理報道2篇[9-10]以上病例均包含在各醫院的臨床病例報道中，不重復統計。其中病例報道21篇中，同一醫院同一時間，證實為相同患兒的不重復統計。文獻中女性患兒尸解診斷1例，未行基因學檢測，未計入[11]。綜上，復習文獻[12-26]診斷Menkes患兒共40例。

2 結果

2.1 臨床特點 患兒男性，足月出生，體質量適于胎齡兒，生后發育落后，喂養困難，特殊外貌（膚色白皙、高腭弓、毛發卷曲稀疏短粗硬），癲癇發作，合并先天性巨結腸腸道畸形。

2.2 一般檢查結果 既往廣西醫科大學第一附屬醫院檢測：血清銅6μmol/L（正常值12.6～29.9μmol/L），血漿銅藍蛋白80 mg/L（正常值180～450 mg/L）；腦電圖：散在尖波、棘慢綜合波；頭顱MRI：腦積水；血串聯質譜和尿氣相色譜分析未見異常；入院前桂林醫學院第一附屬醫院：染色體核型分析為46，XY；MLPA未見染色體微重復或微缺失。本次入院胸片：雙肺炎癥，血氨88.5μmol/L，血氣分析提示低氧血癥及高乳酸血癥，乳酸波動于2.8～5.2 mmol/L，肝功能、腎功能、心肌酶、凝血功能無明顯異常。

2.3 基因檢測結果ATP7A基因外顯子11位點發生c.2455G＞T，無義突變，染色體位置chrx-77270207，其突變來自于其母親，其父無突變，患兒大姐、三姐為雜合突變，其二姐無突變；一代測序驗證圖，見圖2。

圖2 患兒家系一代測序結果Figure2 First-generation sequencing results of the Menkeschild'sfamily

2.4 患兒家系圖譜 患兒家系圖譜，見圖3。

圖3 患兒家系圖譜Figure3 Family map of the Menkes

2.5 治療結果 丙戊酸鈉控制癲癇，持續氣道正壓通氣（CPAP）呼吸支持，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉控制感染及呼吸道管理，住院9 d，抽搐獲得控制，肺炎明顯好轉，家屬要求自動出院。

2.6 文獻復習臨床表型 40例患兒全部為男性，運動發育落后100%，頭發卷曲稀疏100%，其次高發臨床表型為皮膚白皙和驚厥發作，均為92.50%（37/40），另3例患兒單純因運動發育落后就診，就診時尚未出現驚厥。驚厥發生年齡3 d～7個月，平均（3.25±1.43）個月?；純杭埩Ρ憩F不一，但主要為肌張力降低62.5%（25/40），肌張力增高7.50%（3/40），肌張力正常30.00%（12/40）。隨訪到16例具體死亡年齡為50 d～4歲，平均（15.0±12.1）個月。其他伴隨異常多為喂養困難，高腭弓，皮膚松弛，面頰虛胖，伴發其他畸形為先天性斜疝，漏斗胸，膀胱憩室，聽力異常等。輔助檢查：所有驚厥患兒腦電圖均提示典型癲癇波形，頭顱MRI非特異性改變，表現為腦白質發育不良、腦白質髓鞘化延遲、腦萎縮、胼胝體變薄、腦積水、硬膜下積液等，部分行MRA提示腦血管迂曲變形。檢驗：全部病例均血清銅降低和或銅藍蛋白降低。文獻檢索臨床表型，見表1。

表1 Menkes病臨床表型Table1 Clinical phenotypes of Menkes disease

2.7 文獻復習基因型及基因檢測方法文獻復習40例患兒行基因檢測共25例，具體基因型及基因檢測方法，見表2。

表2 Menkes病基因型及基因檢測方法Table 2 Menkes disease genotype and gene detection method

3 討論

1962年，Menkes等[27]首次描述5例Menkes病男嬰。SMITH人類先天性畸形圖譜[28]指出，該病常見臨床表型，①生長發育落后；②中樞神經系統：大腦退行性變，1～2個月時出現嚴重的進行性神經缺陷伴肌張力增高，癲癇發作，顱內出血，喂養困難；③面部：缺乏表情，面頰虛胖；④頭發：稀疏，短而粗硬，著色淺，放大鏡顯示毛發卷曲和部分斷裂；⑤皮膚：偶爾變厚，相對較干，出生時著色不均；⑥骨骼病變：干骺端變寬，肋骨和股骨明顯，易折斷；⑦眼睛：近視，斜眼；齒齦增厚和乳牙出牙延遲；胃息肉伴胃腸出血，幽門狹窄，食管裂孔疝；膀胱憩室等。通常該病嬰兒早期即出現進行性惡化，3年內死亡。結合本例患兒及復習國內病例報道，其臨床表型表現為生長發育落后、驚厥發作、頭發卷曲稀疏、皮膚白、肌張力減低或肌張力增高，最常見的面部畸形為高腭弓，其他并發畸形包括先天性斜疝、腎盂擴張、膀胱憩室、巨結腸等，尚無幽門狹窄、食管裂孔疝的報道，有視網膜發育不良的報道，無近視報道，皮膚的臨床表型除顏色白皙外，變厚干燥著色不均等均未見報道。輔助檢查特征性指標，血銅、銅藍蛋白降低?；蛐停罕静閄-連鎖隱性遺傳病，致病基因為ATP7A（GenBank NM_000052）突變，該基因定位于Xq13.3，長度為140×103包含23個外顯子。該突變導致編碼銅轉運ATP酶活性降低甚至喪失，導致機體銅離子缺乏，繼而導致各種銅依賴酶功能障礙。目前已知300多種ATP7A基因突變，突變類型包括大片段缺失、錯義突變、無義突變、剪接位點突變等。國內報道[12，14-16，19-20，22-24]基因型涵蓋上述所有突變類型，未發現明顯的熱點突變。突變來自母親攜帶者占64%（16/25），其他為新生突變?；驒z測方法國內文獻[12，14-16，19-20，22，24]報道多采用PCR直接測序，全外顯子二代測序，或癲癇panel的二代測序。臨床表型高度懷疑本病但上述檢測陰性情況下，加做MLPA，該技術結合探針雜交和PCR技術，針對待測DNA靶序列進行定性和半定量的分析方法，可用于檢測大片段缺失和重復。但該方法不適合檢測未知的點突變類型。直接PCR測序+MLPA，或全外顯子二代測序+MLPA共同應用可提高致病性突變的檢出率?；驒z測的目的除明確診斷外，在遺傳咨詢和優生優育方面發揮重要作用。用于攜帶者母親再次懷孕的產前診斷，及子女中女性攜帶者婚育時的遺傳咨詢。

綜上所述，Menkes病是一種X連鎖的隱性遺傳病，致病突變來自攜帶者母親，或新發突變。臨床上針對嬰兒期起病的癲癇發作，伴明顯的神經運動發育落后，及典型的毛發改變，需警惕該病發生的可能。完善血清銅和血清銅藍蛋白的檢測及結合特殊MRA影像學檢查可臨床診斷，基因二代測序技術加MLPA技術完成基因診斷。該病目前無有效的治療方法，預后極其不良，組胺酸銅治療仍處于試驗階段，國內僅報道1例患兒自6個月大時定期皮下注射組胺銅，患兒僅血銅基本正常，但仍存在智力發育落后和頻發癲癇發作[15]?；蛟\斷的目的不僅是先證患兒的明確診斷，最重要的是Menkes病家庭可通過基因診斷獲益。