1例食管癌術后并發胸廓內吻合口瘺患者的藥學實踐

劉培培，馮趙慧子，郭少鳴

（1.贛南醫學院第一附屬醫院；2.贛州市人民醫院，贛州 341000）

食管癌是世界上最常見的癌癥之一，是癌癥相關死亡的第六大原因[1-2]。據2018年統計，我國有36.4%的患有胃癌、肝癌、食管癌預后極差，5年總體生存率較低（2013-2015年低于35%）[3]。截至2018年，我國食管癌死亡人數為283433人，占癌癥總發病率的9%[4]。盡管近年來食管癌發病率和死亡率有所下降，但我國仍是世界食管癌高發地區之一。目前，手術治療是食管癌患者的首選治療方法。然而，手術治療易誘發相關并發癥（如功能性胃排空障礙、嚴重腹瀉及反流性食管炎、肺部感染、乳糜胸、吻合口瘺等）。食管切除術是最復雜的胃腸道手術之一，并發癥發生率在20%~80%[5]。吻合口瘺是最可怕和危及生命的并發癥之一，據報道食管切除術術后出現吻合口瘺的發生率為8.2~15%[6-8]。2019年我國的一項多中心調查研究表明[9]，食管胃/腸吻合口瘺的發生率為2.4%，死亡率高達23.1%（為所有腸外瘺中死亡率最高）。本文1例食管癌術后并發胸廓內吻合口瘺患者，藥師經過參與臨床治療方案制定，最終患者痊愈出院，現予以報道，以期為藥師臨床實踐帶來啟發。

1 病例資料

1.1 現病史 患者男，69歲，體重64 kg，身高170 cm，BMI 22.1 kg/m2，2月前無明顯誘因出現吞咽梗阻感，伴呃逆、反酸，伴進食后劍突下疼痛，偶有黑便，無惡心、嘔吐，無腹瀉，便秘，無腹痛等。未予重視，癥狀較前逐漸加重。遂就診我院，門診行電子胃鏡檢查提示：食管距門齒30 cm見一巨大新生物。頸部、胸部、全腹平掃加增強示：（1）食管胸下段占位，考慮食管Ca，胃底周圍小彎側腫大淋巴結，腹膜后多發淋巴結顯示；（2）左肺下葉小結節；（3）肝內多發囊腫；膽囊結石并膽囊炎；（4）左腎囊腫，雙側腎上腺稍增粗；（5）腸系膜脂膜炎；（6）甲狀腺右葉小結節，考慮良性病變，建議隨診；（7）雙側頸部多發淋巴結顯示。上消化道低張雙重造影示：食管下段占位，考慮食管癌?，F為進一步診治入住我院心胸外科。本次起病以來，近兩個月體重減少約5 kg。入院后完善相關檢查，于入院第4 d在全麻下行“全腔鏡下食管部分切除+經胸骨后食管-胃左頸部吻合+胸膜粘連烙斷術+空腸造瘺術”，術后給予禁食補液、鎮痛、抑酸、抗感染、化痰、營養支持等治療。術后第3 d起患者出現咳嗽、咳白痰。術后第12 d復查上消化道低張雙重造影提示吻合口瘺，右側胸腔引流管通暢，引出約250 mL淡紅色液體；術后第14 d痰細菌培養+鑒定+藥敏示：陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌；予以禁食、抗感染、營養支持治療。既往有吸煙、飲酒史，有2型糖尿病病史，口服降糖藥物，血糖控制可。否認食物藥物、過敏史。

1.2 實驗室檢查 血生化、血分析：總蛋白54.10 g/L，白蛋白33.20 g/L，前白蛋白172.60 mg/L，鈉134.50 mmol/L，鈣2.02 mmol/L，鎂0.60 mmol/L，白細胞11.61×109/L，中性細胞比率82.0%，其余相關指標均無明顯異常。

入院診斷：（1）食管惡性腫瘤；（2）2型糖尿??；（3）營養不良；（4）竇性心動過緩伴不齊；（5）左肺下葉結節；（6）肝內多發囊腫；（7）膽囊結石伴膽囊炎；（8）甲狀腺右葉小結節；（9）左腎囊腫；（10）上頜竇炎。

1.3 參與主要治療過程

1.3.1 營養支持治療過程 入院第4 d在全麻下行“全腔鏡下食管部分切除+經胸骨后食管-胃左頸部吻合+胸膜粘連烙斷術+空腸造瘺術”，術后給予禁食補液、鎮痛、抑酸、抗感染、化痰、營養支持等治療。術后第1 d至第3 d，給予全腸外營養支持治療，術后第4 d至第15 d，給予腸外聯合腸內營養支持治療。臨床藥師通過會診參與調整營養支持治療方案（具體見表1），由腸外營養、腸內營養，逐漸過渡到經口進食后，患者的胸腔引流液明顯減少（引流量變化見圖1），吻合口瘺明顯改善，予以胸腔引流管夾管。術后第40 d（入院第44 d），患者病情穩定好轉，最終痊愈出院。

表1 營養支持治療方案調整

圖1 胸內吻合口瘺引流量變化圖

1.3.2 抗感染治療過程 術后第3 d起患者出現咳嗽、咳痰、咳白痰、不易咳出。WBC 10.47×109/L，NE%92.56%，PCT 0.34 ng/mL，抗感染方案為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5g、ivgtt、q8h）。術后第14 d痰細菌培養+鑒定+藥敏示：陰溝腸桿菌（對頭孢哌酮舒巴坦鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢他啶、頭孢曲松耐藥）、銅綠假單胞菌（僅對阿米卡星、氨曲南敏感），PCT 0.15 ng/mL，抗感染方案調整為左氧氟沙星注射液（0.5g、ivgtt、qd）。入院第31 d（術后第27 d）出現發熱，最高體溫39.0℃，PCT 0.09 ng/mL，抗感染方案調整為左氧氟沙星注射液（0.5g、ivgtt、qd）+哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 （4.5 g、ivgtt、q8 h）。入院第39 d，PCT 0.11 ng/mL，痰細菌培養+鑒定+藥敏示：鮑曼不動桿菌，僅對多粘菌素E耐藥?？垢腥痉桨刚{整為美羅培南（1.0g、ivgtt、q12 h）。入院第44 d，PCT 0.08 ng/m，患者無發熱，一般情況可，無明顯咳嗽、咳痰，予以停用抗菌藥物。

2 討論

食管癌因術后并發癥直接影響患者的療效和生活質量，甚至導致死亡。術后并發癥主要包括：乳糜胸、肺部并發癥（Postoperative Pulmonary Complications，PPC）、吻合口瘺、吻合口狹窄和反流性食管炎，部分患者可能存在功能性胃排空障礙。食管癌手術后發生乳糜胸是罕見的，但乳糜胸一旦發生，其后果是非常嚴重的，導致乳糜液滲漏，大量體液流失，在預防食管癌術后乳糜胸方面，采用低位膈上整塊結扎周圍組織與胸導管是安全可靠的。食管癌術后肺部并發癥發生率高，危害嚴重，患者年齡、肥胖、吸煙及肺部疾病均可導致PPC的發生。術前呼吸功能訓練、術中減少肺損傷、術后藥物治療可減少肺部并發癥的發生。胸廓內吻合口瘺是最嚴重的手術并發癥之一，可導致其他術后并發癥(10%~20%)和死亡率(4%~50%)，通過胸部CT掃描和胃腸血管造影檢查，盡早發現隱匿性瘺，并進行規范的保守治療，可顯著降低食管癌術后胸瘺的發生率[4]。

目前對于吻合口瘺沒有明確的治療指南推薦，臨床多采用保守、手術、內窺鏡等治療手段。而保守治療主要包括：“三管法”（胸腔閉式引流管、胃腸減壓管、腸內營養管）、內鏡下放置全覆膜支架、內鏡下金屬架修補[10]。

2.1 吻合口瘺的營養支持治療方案 發生吻合口瘺的原因主要有吻合方式、張力、繼發性感染、術前營養狀況等。頸部吻合口瘺不易危及患者生命，可通過引流治療。胸腔內吻合口瘺常發生于術后5~10 d。即使有些吻合口瘺是無癥狀的，病情惡化時仍可導致胸膜污染和胃壞死，對患者的威脅極大，死亡率也很高。術后低蛋白血癥和腎功能不全的女性患者更容易發生吻合口瘺[11]。同時有研究表明[12]，血糖升高易導致患者術后出現吻合口瘺，影響恢復。

食管癌切除術成功的關鍵在于患者的營養狀況[13]。食管癌患者普遍存在營養不良和惡病質表現，因此圍手術期營養評估與支持治療對于改善預后尤為重要。營養支持治療方案主要包括全腸外營養（TPN）、鼻十二指腸/鼻空腸管喂養、空腸造口管喂養和口服喂養。而在食管癌切除術時術中放置空腸造口管成為腸內營養輸注通路的首選方法。一項早期前瞻性隨機試驗顯示，與腸內營養(EN)相比，接受TPN的患者嚴重并發癥的發生率更高，需要干預的敗血癥發生率更高，靜脈血栓形成、電解質失衡和肝衰竭[14]。TPN是當患者存在EN禁忌時才予以考慮。一項meta分析表明[15]，與TPN相比，在術后前7 d經鼻十二指腸或鼻空腸途徑喂養腸內營養可降低肺部并發癥與吻合口瘺的發生率，同時可保持較高的白蛋白水平、改善術后營養狀況。在一項中國食管癌患者的大型回顧性隊列研究中發現，與TPN[16]相比，早期EN減少了術后住院時間和隨后的住院費用，但在吻合口瘺或臨床結果方面沒有顯著差異。因此，腸內喂養絕對是食管切除術后大多數喂養方案。Lorimer等人[17]發現，在接受食管切除術的患者中，通過空腸營養造瘺管管飼腸內營養的患者，總體住院時間更短，死亡率更低。經空腸造口術的腸內喂養似乎與改善患者預后有關，并允許早期建立腸內營養，最終過渡到口服飲食。Dalton等人[18]認為，在接受新輔助治療前進行喂養空腸造口的患者在食管癌切除術后30 d內的肺炎發生率顯著降低。

2020年《食管癌患者營養治療指南》[19]推薦，采用NRS 2002進行營養風險篩查、PG-SGA進行營養評估，對于術前存在營養風險或營養不良的患者需進行7~14 d的營養支持治療后再行手術，營養治療途徑首選腸內營養，一般能量需求量推薦為25~30 kcal/kg·d-1，蛋白質目標攝入量為1.5~2.0 g/kg·d-1。

本例患者在營養藥師會診后及時調整營養支持治療方案，停用腸外營養，改用適合糖尿病患者使用的腸內營養劑型（腸內營養混懸液TPF-DM）后，患者血糖控制平穩，提供熱卡為1500 kcal/d。經過個體化營養支持治療，患者的胸腔引流液明顯減少，吻合口瘺明顯改善，胸腔引流管夾管。腸內營養混懸液（TPF-DM）為糖尿病患專用型腸內營養制劑，適用于有腸道功能且不能正常進食的糖尿病患者、一過性血糖升高或應激性高血糖患者。腸內營養混懸液（TPF-DM）利于血糖控制的原由[20]：（1）碳水化合物含量低（44.6%），有利于減少患者血糖波動；（2）單不飽和脂肪酸含量高達26%，可降低患者餐后血糖及胰島素水平；（3）增加了膳食纖維的含量以及ω6：ω3的比例，改善胰島素抵抗，降低炎癥和氧化應激水平。

同時由于食管癌手術還可能引起胃腸道功能障礙，導致嚴重的腹瀉，應積極給予止瀉藥物，同時補充水分、電解質，防止脫水、電解質紊亂。本例患者術后早期出現了腹瀉，通過積極處理，恢復改善胃腸道功能、止瀉補液等對癥處理后，腹瀉癥狀消失。

2.2 抗感染治療方案 食管癌手術中雖然沒有切除肺組織，但胸壁和肋間肌的完整性受到了破壞，尤其是膈肌的完整性，由于受累肺的通氣泵受到嚴重破壞，容易發生呼吸道感染。當頸部、胸部或上腹部切口疼痛時，如果將胃拉入胸腔壓迫肺部，患者術后可能會經歷不同程度的呼吸困難和呼吸短促。導致肺部感染的病理生理機制包括肺泡塌陷、肺水腫、肺防御機制減弱和通氣不良[21]。與術后肺部感染相關的圍手術期危險因素包括慢性支氣管炎、慢性心功能不全和年齡超80歲[22]。近期研究表明，2704例患者中28%發生嚴重呼吸并發癥，15%發生肺炎，7%發生呼吸衰竭[23]。食管癌肺部感染患者術后大多出現肺水腫，導致痰量增加，咳嗽無效，痰咳嗽。胸壁切開引流管引起的疼痛可使患者擔心疼痛，降低呼吸深度，導致排斥咳嗽或弱咳嗽，損害同側肺通氣功能，阻礙痰咳的有效釋放和緩解[24]。

陰溝腸桿菌廣泛分布于水、污水、土壤和蔬菜自然環境中，也可存在于人和動物的腸道，屬正常菌。陰溝腸桿菌率屬于腸桿菌科腸桿菌屬，是引起醫院感染的重要病原菌之一[25]。銅綠假單胞菌是一種革蘭氏陰性菌，存在于正常人的皮膚、自然界、呼吸道、腸道中，是一種常見致病菌，在臨床治療中發現，感染該病菌的患者耐藥性非常強，耐藥機制極其復雜，為臨床治愈增加了難度。本例患者術前診斷患有竇性心動過緩伴不齊，既往有2型糖尿病病史，術后出現發熱，咳嗽、咳痰，感染相關生化結果提示升高。藥師結合藥敏結果，及時調整抗感染方案，患者最終感染癥狀明顯改善，最終痊愈出院。

2.3 營養支持治療藥學監護 管飼腸內營養時，應密切觀察患者耐受性（胃腸道不適、防止誤吸）；注意防范導管相關并發癥發生，空腸造口相關并發癥的發生率約為30%，輕微的并發癥：滲漏、脫位、淺表感染、堵管等。嚴重的并發癥可危及生命，包括小腸壞死、腸扭轉和腸套疊等。同時應注意開封使用的腸內營養液不應超過24 h；TPN中葡萄糖功能占比應以50%～60%為宜，輸注速率應控制在4 mg/（kg·min）以下，同時建議葡萄糖與短效胰島素的比例約為3～4 g：1U，密切監測血糖，圍手術期血糖控制范圍為7.8～10.0 mmol/L[26]。

3 總結

吻合口瘺仍然是食管癌切除術后最嚴重的并發癥之一，術前營養狀況評估與治療、術中應盡量減少導管直接損傷、術后早期腸內營養、肺物理治療等是降低吻合口瘺發生率的重要手段。大多數食管癌患者術前均存在營養風險或營養不良，由于本例患者術前未進行營養風險篩查與評估，圍手術期也未進行規范的營養支持治療，這可能是造成術后發生吻合口瘺的主要因素之一。因此，藥師在今后的臨床實踐中，對于食管癌切除術術后應密切監測患者狀態，對發熱或白細胞增多的患者應保持警惕，必要時予以抗感染治療。同時房顫、血液中高水平的炎癥標志物（白細胞、C-反應蛋白）也可能是發生滲漏的強有力指標。吻合口瘺一旦發生，應盡早診斷（胸腔內瘺容易被漏診），無論臨床采取哪種治療手段，都應及時盡早給予腸內營養支持治療，同時通過全程配合臨床醫師調整治療方案，提供藥學監護與用藥指導，保證患者用藥安全，改善臨床結局。