碘造影劑不良反應及防治措施研究進展*

曾 亞，徐 珽

（四川大學華西醫院藥劑科，四川 成都 610041）

碘造影劑（ICM）是一種用于人體血管或體腔的診斷用藥，廣泛用于計算機X線體層掃描增強、動靜脈造影、動靜脈數字減影血管造影、尿路造影等。臨床常用非離子型ICM的不良反應（ADR）發生率為0.34%～1.52%，嚴重ADR發生率僅0.01%，死亡率不足0.001%［1?3］。本研究中綜述了ICM的發展歷史、禁忌證、ADR、引起ADR的危險因素、預防措施、處理方式、在特殊人群中的使用情況，以促進ICM的臨床合理用藥。

1 ICM發展歷史

20世紀20年代，最早的ICM碘化鈉因毒性強、效果差，臨床使用受限；20世紀50年代，第1代ICM三碘苯甲酸的鈉鹽和葡甲胺鹽出現，始用于臨床［4］；20世紀70年代，以酰胺基取代羧基引入次等滲非離子型ICM，或通過增加苯環引入次高滲離子型二聚體，極大地減少了ICM的ADR；20世紀80年代，引入第3代ICM等滲非離子型二聚體ICM，其輕度ADR發生率僅為第1代ICM的25%，嚴重ADR發生率為第1代ICM的10%。碘原子相對分子質量大，吸收X射線性能較強，與苯環結合后的結構非常穩定［4］，且苯環可結合多個側鏈，為增加親水性、降低ADR風險提供了條件。詳見圖1。

圖1 ICM發展歷史Fig.1 Development history of ICM

2 非離子型ICM禁忌證

非離子型ICM的禁忌證包括ICM過敏史、甲狀腺毒癥、甲狀腺危象、明顯甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢），其藥品說明書使用禁忌見表1。

表1 非離子型ICM藥品說明書使用禁忌Tab.1 Contraindications in the drug instructions of non-ionic ICM

3 ICM的ADR

ICM的ADR可分為造影劑腎?。–IN）和全身性ADR，按發作時間可分為早發性（<1 h）、遲發性（1 h至7 d）和晚遲發性（>7 d）［4］。多數普通及致命的ADR屬早發性ADR［5］。遲發性ADR的常見癥狀有惡心嘔吐、骨骼肌肉疼痛等，晚遲發性ADR偶見于未經治療的毒性彌漫性甲狀腺腫或結節性甲狀腺腫患者，可致甲亢［4］。

1）CIN

定義：CIN最早于1999年由MORCOS等［6］提出，由于其中的“其他病因”指向不明，不同研究在納入數據時存在誤差，目前已較少使用。2015年，美國放射學會（ACR）發布的《ACR造影劑手冊》（簡稱《ACR手冊》）將造影劑相關急性腎功能損傷（CA?AKI）定義為給予非離子型ICM后48 h內發生的任何急性腎功能損傷（AKI），ICM與CA?AKI間不存在因果關系［5］。造影劑急性腎功能損傷（CI?AKI）是CA?AKI的子集，與ICM的使用存在因果關系，CI?AKI的引入減少了假陽性事件引起的誤差。2018年，歐洲泌尿生殖放射學會（ESUR）更新的《主SUR造影劑安全委員會指南》（簡稱《指南》）建議，若48～72 h內血肌酐（SCr）絕對增加不低于0.3 mg/dL，或增高至不低于基線的1.5倍，則應 診斷 為CA?AKI［7］。改 善全 球腎 臟 病預 后組 織（KDIGO）［8］發布的《KDIGO急性腎損傷臨床實踐指南》（簡稱《KDIGO指南》）中，關于AKI的定義也常被臨床醫師用于診斷CA?AKI。

CA?AKI的病理生理機制：發病機制尚未明確，可能與ICM的直接毒性損傷，以及腎髓質缺血缺氧、活性氧形成、一氧化氮生成減少等造成腎小管上皮和血管內皮損傷相關［9］。使用ICM的患者均可能出現腎功能短暫、輕微的變化，SCr水平通常在給藥后24 h內開始升高，4 d內達到峰值，并在7～10 d內恢復至基線。出現永久性腎功能損傷較罕見，多數患者無需治療［1?3］。

CA?AKI的流行病學：CA?AKI是醫院獲得性AKI最常見的原因之一，全球年發病人數約15萬，其中至少1%的患者需透析，并需長期住院治療。由于對AKI的診斷標準不同，報道的CA?AKI發病率也存在一定差異（7%～11%）［10］，糖尿病、慢性心力衰竭、慢性腎臟病、脫水狀態患者及老年人群的CA?AKI發病率較普通人高，具有多種危險因素患者的CA?AKI發病率可達20%～30%［10?11］。

2）過敏樣反應/超敏反應

《ACR手冊》［5］描述為過敏樣反應，文獻［12］描述為超敏反應，其臨床表現與過敏反應相似，但ICM病理機制復雜，部分ADR發現有白細胞介素E（IgE）或T細胞介導的過敏機制，大多并無相應的抗原?抗體反應，僅發現了大量非特異性組胺、緩激肽、白三烯等物質釋放［5］。非離子型ICM過敏樣反應發生率為0.03%～3.00%［13］。

早發性過敏反應：IgE介導的過敏反應基本發生在用藥1 h內，超過70%的患者表現為瘙癢、蕁麻疹及血管性水腫，多具有自限性［13］，嚴重者可出現呼吸困難、惡心嘔吐和低血壓，甚至出現過敏性休克和急性冠脈綜合征［14］。

遲發性過敏反應：主要由T細胞介導，多發生在給藥后的前3 d［13］，多為輕度至中度，7 d內可自行恢復。最常見的為斑丘疹（30%～90%），其次為伴或不伴有血管性水腫的遲發性蕁麻疹（40%～60%）［13］，其他罕見表現為固定性藥疹、急性泛發性發疹性膿皰病、藥物相關嗜酸性粒細胞增多癥、史蒂文斯?約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、碘疹、對稱性皮疹、血管炎、移植物抗宿主病等［15］。2000年至2010年遲發性過敏反應的發生率有所增加［13］，可能與碘克沙醇臨床應用的增多相關［1，16］。

非過敏機制介導的超敏反應：絕大多數ICM超敏反應屬非特異性生理反應，發熱、面部潮紅、頭暈、惡心等癥狀常在使用ICM后立即出現，罕見癥狀超過1 h發生，通常較溫和，可自行緩解［13］。其中，惡心最常見，發生率為0.22%～2.9%［2，17?18］。

4 引起ADR的危險因素

ADR發生率與ICM的類型、滲透壓、黏度、患者個體因素等相關。高滲離子型ICM的ADR發生率最高，臨床已較少使用［4］，目前尚無等滲ICM優于次高滲ICM的證據；不同ICM的ADR發生率分別為碘美普爾（1.74%）>碘海醇（1.21%）>碘帕醇（1.10%）>碘泊醇（0.88%）>碘 克 沙 醇（0.85%）>碘 普 羅 胺（0.82%）>碘比醇（0.77%），差異不顯著（P>0.05）［3］；ICM的黏度隨溫度升高而降低，使用前最好將ICM加熱至37℃以降低其黏度［4］；18～40歲年齡段患者的ADR發生率最高，女性ADR發生率高于男性［2］。

CA?AKI的危險因素［4，19］有慢性腎臟?。òI移植）、慢性心力衰竭、糖尿病、超過75歲、女性等；可控的危險因素有低血壓、貧血、脫水狀態、聯合使用腎毒性藥物、使用ICM的劑量和間隔時間等。Mehran評分［19］仍是目前最常用的臨床評分系統，詳見表2。

表2 Mehran危險因素評分Tab.2 Mehran risk factor score

嚴重慢性腎臟病是CA?AKI最大的危險因素?！禟DIGO指南》將慢性腎臟病定義為超過3個月的腎臟結構或功能異常（包括腎移植狀態）［20］，并對健康有影響。不同慢性腎臟病分期患者出現CA?AKI或CI?AKI的風險不同［21］（見表3）。孤立腎臟患者的處理應與正常腎臟患者一致，根據以上危險因素確定CA?AKI風險［22］。慢性腎臟病G4?G5期及透析并非使用非離子型ICM的相對禁忌證，在必須使用ICM時，由于腎功能不全而延誤診斷的情況不應發生［23］。

表3 不同慢性腎臟病分期患者出現CA-AKI或CI-AKI的風險Tab.3 Risk of CA-AKI or CI-AKI in patients with different chronic kidney disease stages

ICM過敏樣反應危險因素尚未完全確定，可能與ICM過敏史、反復服用ICM、給藥速度過快、SCr>2 mg/dL、糖尿病和骨髓瘤等腎血管相關疾病、心肺疾病史（包括哮喘、心絞痛、慢性心力衰竭、嚴重主動脈瓣狹窄、原發性肺動脈高壓等）、自身免疫性疾病、病毒感染、正在使用白細胞介素2、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑或質子泵抑制劑、女性等相關［10，13］。對其他含碘物質（如含碘消毒劑）過敏的患者不增加風險［10］。

5 ADR預防措施及治療方案

5.1 預防措施

使用ICM前，應篩查上述所有危險因素，識別高?；颊?，減少可控危險因素。80.53%的ADR發生于檢查后15 min內［2］，推薦患者造影后留院觀察30 min。腎功能正?；颊呦齀CM約需20 h，故2次ICM使用間隔時間應至少超過24 h［5］。我國建議間隔時間應至少超過2周［4］。

ICM與其他治療措施的相互作用也會增加ADR。聯用二甲雙胍會增加乳酸酸中毒風險，故腎功能正?；颊邞跈z查前或檢查時停用二甲雙胍，腎功能不全患者應在使用ICM 48 h前停用二甲雙胍，建議所有患者在ICM使用超過48 h后且再次檢查腎功能無惡化情況下才能恢復使用二甲雙胍。如無特殊情況，建議在ICM使用前12～48 h內、使用后48 h內停用非甾體抗炎藥、袢利尿藥、氨基苷類抗菌藥、兩性霉素B、鉑類、雙膦酸鹽類、甲氨蝶呤、環孢素A等腎毒性藥物［24］。血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的患者聯用ICM可能會增加腎臟負擔［25?26］，建議有CIN風險的患者在不影響原發病的情況下，于造影前48 h內停用血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物，以免引起低血壓和高鉀血癥；接受ICM 2個月內不能進行放射性碘治療。

危險因素雖增加了ADR的發生風險，但不建議限制ICM的使用或用藥預防其ADR發生。水化治療是預防CA?AKI的“金標準”［5］?！禘SUR指南》指出，eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）或eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）且伴有糖尿病等其他危險因素的患者，推薦進行水化治療預防［7］。目前，最常用的水化治療方案為0.9%氯化鈉注射液，推薦造影前后12 h內以1 mL/（kg·h）的速率靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液［27］；還包括碳酸氫鈉注射液和5%葡萄糖注射液［7］，口服N?乙酰半胱氨酸也在研究中［28］?！禘SUR指南》推薦在ICM使用前1 h內以3 mL/（kg·h）的速率靜脈滴注1.25%碳酸氫鈉注射液，使用后6 h內以1 mL/（kg·h）的速率繼續輸注［7］。注射用丹參多酚酸鹽［29］、前列腺素［30］、瑞舒伐他汀片［31］等藥物仍缺乏更多有效研究證明其可行性。

既往使用ICM發生過嚴重ADR均被認為是相對禁忌證，若須再次使用ICM，可考慮預防用藥［10］（見表4）。部分藥品說明書規定造影劑使用前2 h內應禁食，但不建議過度禁食（尤其是液體食物），否則可能會使患者處于脫水狀態［10］。碘美普爾和碘海醇惡心嘔吐發生率較其他ICM高［18］。

ICM皮膚過敏試驗（簡稱皮試）的臨床應用有待商榷，可采用造影劑原液進行點刺試驗或稀釋至少10倍進行皮試，但該試驗敏感性在不同研究中差異極大，可能與間隔時間、表現嚴重程度等多種因素有關，ICM皮試尚未廣泛應用于臨床［32］。

5.2 治療方案

2020年，《ACR手冊》更新了對ICM ADR的處理流程［5，33］（見表5）。糖皮質激素一般不用于任何急性反應治療，但具有嚴重過敏樣反應的患者可考慮使用。

表5 2020年美國《ACR手冊》治療ICM ADR的方案Tab.5 Treatment plans of ICM ADR according to ACR Manual on Contrast Media in 2020

6 ICM在特殊人群中的使用

兒童：與成人相比，新生兒（<1個月）和嬰幼兒（1個月至2歲）對滲透壓和黏度更敏感，易出現電解質失衡和血流動力學改變，在造影過程中可能出現移動、焦慮而降低成像質量。一般認為，造影劑在兒童和成人間對腎臟的作用相似，成人腎功能評估推薦MDRD公式［4］，兒童腎功能評估推薦Bedside Schwartz公式或美國國立衛生研究院的在線計算器［5］。兒童過敏樣反應發生率可能低于成人［34］，危險因素、ADR的預防及處理與成人相似。

妊娠期及哺乳期：美國食品藥物管理局將多數ICM歸為妊娠B類藥物，仍建議妊娠或可能妊娠者使用ICM［10］。對于必須要使用ICM的哺乳期患者，應中斷哺乳24～48 h。

7 結語

ICM的主要ADR為CIN和過敏樣反應，目前廣泛使用的非離子型ICM的安全性高，已逐步建立篩查ICM致ADR的方案，預防和治療措施也較完善。但目前預測造影劑超敏反應的方法有限，無法做到精準診斷，臨床應不斷優化預防和處理ICM致ADR的方案，減少診斷相關ADR的發生。