白內障術后角膜上皮功能障礙的研究進展

馮曉倩，黎海平

（1.廣西中醫藥大學，廣西南寧 530001；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院）

白內障是晶狀體混濁或透明度下降所導致的致盲性眼病[1]，盡管白內障幾乎是可治愈的疾病，但它仍是世界各地視力障礙的最主要的原因之一[2]。其中年齡相關性白內障是最常見的白內障類型，而且由于人口老齡化的問題，在未來幾十年，白內障仍將繼續是中國主要的公共衛生問題之一[3]。這一疾患使患者的生活質量明顯下降，目前最有效的治療方式為手術治療，其中白內障超聲乳化術最為普及，但手術不可避免地會對患者的眼表及眼內組織造成一定的損傷，繼而導致相應并發癥的發生。角膜上皮功能障礙（corneal epithelial dysfunction, CED）這一概念是我國孫旭光首先提出的,是指角膜緣干細胞在沒有功能失代償的情況下，角膜上皮細胞再生、連接、粘附及移行功能異常，白內障術后CED最早表現為角膜上皮對熒光素的通透性增加，局限性角膜上皮水腫及點狀著色，若未能及時診治則有可能發展為角膜潰瘍，嚴重影響患者術后的視覺質量恢復，若遷延不愈，還會表現為神經營養性角膜病變[4]。部分患者在術后會出現相應的CED癥狀，如視力下降、眼紅、磨砂感、異物感等[5]。白內障術后CED這一術后并發癥會嚴重影響患者術后視覺的質量恢復和速度恢復，進而導致患者對術后視覺恢復效果滿意度大打折扣，因此，應該給予足夠的重視，對白內障術后CED有更加全面、清晰的認知，爭取及時診治，避免漏診、誤診，以免因此造成不可挽回的視覺損害。

1 白內障術后CED的發病機制及病因

1.1 角膜上皮相關因素

角膜上皮層由細胞層（由外向內分別是表層細胞、翼狀細胞、基底細胞）及基底膜構成，基底膜通過半橋粒與基底細胞相連接[6]。角膜上皮層再生的能力較強，且角膜上皮細胞通過細胞連接形成了一道具有選擇通透性的功能性屏障[7]。角膜上皮的完整修復需要上皮細胞的再生、粘附及移動，上皮細胞的粘附即細胞之間的緊密連接及基底膜與上皮細胞之間的半橋粒結構[8]。白內障手術屬于眼前段手術，而眼前段手術術后CED的發病原因為角膜上皮的修復和更新異常[9]。臨床上老年性白內障多見，所以患者普遍都是老年人，他們的角膜緣干細胞的增殖能力較低，術后角膜上皮修復異常[10]。Lohmann等[11]研究發現，白內障術后患者角膜上皮細胞連接功能障礙且角膜代謝較前降低，角膜上皮通透性增加，1年后上述變化才恢復正常。也有研究表明，CED患者角膜上皮病變處的半橋粒密度較正常區域低[8]。角膜神經可表達許多生物活性物質的神經化學肽，其中大部分角膜神經都可表達P物質（substance P，SP）或者降鈣素相關肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP)[12]。這兩種神經肽不僅參與了角膜上皮的營養作用，還有助于角膜上皮的愈合[13,14]。而白內障手術切開了部分的角膜神經，使其結構和功能受到影響，術后需數月才能恢復至正常水平[15]。角膜上皮無血管組織，其所需的電解質及氧氣等需從淚膜獲得，因此，淚膜的電解質平衡對于角膜上皮的生物學功能至關重要，所以，除非滴眼液的電解質平衡與人的淚膜精準匹配，否則就會對患者的角膜上皮造成一定的損傷[16]。白內障手術過程中表麻藥的使用會影響淚膜的穩定性及角膜知覺，導致角膜上皮剝脫，此外，因大多滴眼液含有防腐劑（如苯扎溴銨），術后滴眼液的使用會破壞角膜上皮聯結帶，導致其通透性增加，進而造成上皮的點狀剝脫[17]。有研究表明，非甾體抗炎藥物、糖皮質激素類藥物、廣譜抗生素類、抗青光眼藥物等均會使角膜上皮有不同程度的損傷[18-21]。另外，術中顯微鏡的照射及手術室空調的使用會使角膜干燥，即使為了保持角膜透明和濕潤頻繁沖洗角膜，角膜上還是不可避免地會受到損害，且術中的機械操作等也會損傷角膜上皮[22]?？傊?，白內障手術會使角膜上皮層的結構和功能均受到影響，進而導致患者出現角膜上皮功能障礙的相關癥狀及體征。

1.2 白內障術前已存在的相關高危因素

1.2.1 硅油 有研究表明，兔眼角膜直接接觸硅油后會引起角膜上皮水腫；此外，若硅油溢入前房后角膜內皮，會導致角膜內皮細胞功能障礙，進而誘發角膜上皮水腫、缺損、失代償等?？傊?，硅油會通過直接或間接作用損傷角膜上皮[23]。

1.2.2 糖尿病 角膜知覺減退是角膜上皮病變相關的因素之一，因角膜知覺減退會導致患者瞬目減少，進而影響淚膜，而糖尿病患者罹患糖尿病的時長、血糖控制情況、糖尿病視網膜病變的情況等都可能與角膜知覺減退有關[24]。糖尿病影響角膜知覺減退的可能機制有：統一機制、神經纖維數量減少和長度縮短理論和免疫機制[24-26]。但相關影響機制還有待進一步證實。有研究表明，2型糖尿病患者的瞼板腺發生了多種細胞學改變，包括腺泡細胞單位的擴張、萎縮或纖維化、密度降低，脂質沉積，炎性細胞的浸潤，腺管開口的狹窄、堵塞及纖維化，這些病理變化導致患者的淚膜不穩定[27]。此外，2型糖尿病患者的結膜上皮細胞及杯狀細胞的數量較正常顯著減少，導致黏蛋白的分泌明顯減少，繼而影響淚膜的穩定性；而且由于微血管病變等原因，患者的淚液分泌減少，結膜細胞分泌了較多炎性因子進一步抑制了淚液分泌，最終致使2型糖尿病患者的淚膜穩定性下降[28]。也有研究表明，2型糖尿病患者角膜上皮基底膜異常，基底下神經密度降低以及角膜敏感度降低，且患者的瞼板腺、結膜、淚膜、角膜的正常生理及代謝均受到影響，最終影響角膜上皮的正常修復[29]。

1.2.3 瞼板腺功能障礙 瞼板腺功能障礙（meibomian gland dysfunction, MGD）患者的脂質層偏薄，分泌脂質的質、量異常，導致患者淚膜脂質層異常，淚液蒸發快，繼而使角膜上皮相對干燥且通透性增加，較易發生CED[23]。同時，MGD 與瞼板腺感染相關，且MGD患者瞼緣微生物的分解產物可介導眼表炎癥，加重角膜上皮的損傷[30]。

1.2.4 其它 患者術前即合并倒睫、干眼、瞼緣炎、高血壓、銀屑病、類風濕等基礎疾病，以及長期頻繁使用激素類滴眼液、角膜營養不良及術后護理不當等。

2 診斷

診斷白內障術后CED應符合以下條件[5]：（1）患者術前無角膜上皮異常改變；（2）術后1～4周患者角膜上皮出現點狀著色、片狀缺損、假樹枝狀渾濁及潰瘍等，患者視功能嚴重受損；（3）使用保護角膜上皮的藥物后患者相應的臨床癥狀及體征明顯改善。術后CED的臨床表現缺乏特異性，除了用裂隙燈觀察角膜上皮輔助診斷外，還可以借助角膜共聚焦顯微鏡觀察角膜上皮基底細胞的形態、密度及上皮下神經纖維等，應用前節光學相干斷層掃描記錄術前術后患者患者的角膜上皮厚度。

3 治療

CED的處理原則[4]：（1）停用之前使用的藥物，早期使用不含防腐劑的玻璃酸鈉及促進角膜上皮愈合的眼用凝膠，伴有炎癥時可疊加使用較小劑量的低濃度糖皮質激素；（2）若角膜上皮出現缺損，可佩戴繃帶鏡，晚間使用抗生素眼膏；（3）可應用自體血清治療神經營養性角膜患者，對于發展為遷延性角膜患者，可晚間預防性地應用抗生素眼膏，如若必要，可以選擇羊膜移植治療。

白內障術后CED的治療方式大致可以分為以下幾種：

3.1 人工淚液

人工淚液的成分主要包括水、鹽類和某些聚合物（如透明質酸、纖維素衍生物及聚乙烯醇等），盡管缺乏自然淚液的蛋白質，但仍具有增強淚膜的穩定性、減輕眼表壓力、提高光學質量及潤滑等效用，潤滑作用可以增加眼表的濕潤度，在眨眼時減少角膜的摩擦，以此降低角膜損傷，而且透明質酸可以保護角膜上皮，并促進角膜細胞的遷移[31,32]。

3.2 自體血清

自體血清（autoserum, AS）是良好的淚液替代品。AS和天然淚液具有某些相似的特性，如pH、滲透壓及生物力學特性等，它可以抑制眼表上皮細胞的凋亡，增加患者結膜杯狀細胞的密度，且具有潤滑功能、抗炎、抗微生物和營養上皮等功能,但AS的制備過程中，由于白細胞的存在使促炎因子增多，可能會對部分患者有害[33]。同種異體血清（allogeneic serum, ALS）可以作為AS的替代方案，且相對于AS而言，ALS具有以下優勢：ALS可以通過篩選細胞因子的組成進而提高功效；用ALS替代AS后，AS中存在的炎癥因子將不會直接轉移至眼睛；而且ALS可以大量合成，提高了治療效率[34]。富血小板血漿（platelet-rich plasma, PRP）是通過離心獲得的血小板濃縮物[35]。PRP制劑包括血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factors,PDGF）、富含生長因子血漿（plasma rich in growth factors，PRGF）等[33]。這些PRP制劑具有足夠的安全性和有效性，它們可以使患者的淚膜質量及干眼癥狀得到改善，如PRGF可以顯著促進角膜細胞和結膜成纖維細胞的增殖和遷移，且具有抗炎作用[36,37]。臍帶血血清（cord blood serum, CBS）在分娩時可大量獲取，CBS內含有生長因子及抗炎因子，它可以顯著地改善患者整體的角膜神經形態及主觀癥狀[38]。

3.3 繃帶鏡

目前，繃帶鏡（candage contact lens, BCL）已被廣泛用于治療眼表疾病，白內障術后及早使用BCL可以提升患者的舒適度，且能改善相應眼表癥狀。BCL中硅水凝膠BCL是其中應用最廣泛的一個類型，后者有良好的吸水能力，可以模擬淚液的脂質層鎖住水分，減少眼淚的蒸發，增加淚膜的穩定性，提供角膜上皮修復所需的營養物質及相對穩定的微環境。此外，BCL可以避免角膜因瞬目或眼球運動等的再次損傷，有益于角膜上皮的修復[39,40]。

3.4 羊膜移植

羊膜（amnioticmembrane, AM）來源于細胞滋養層，位于胎盤的最內層，不僅薄還透明，且有一定的彈性，在光鏡下可分為5層，但在臨床應用的大多為致密層、基底層及上皮細胞層這3層[41]。羊膜的上皮細胞表面有微絨毛，基底部有足突樣結構等，這些超微結構使羊膜具有以下功能：覆蓋上皮、較強的分泌能力及轉運功能，且可以防止細菌入侵[42]。羊膜富含多種活性因子，可以快速穩定眼表結構，在用于角膜修復時，它首先可以作為物理支撐，隨著與角膜的緊密接觸，各種活性因子陸續釋放，促進角膜修復[43]。羊膜的基底膜與角膜上皮的基底膜有類似的組織成分，因此，有助于上皮細胞的粘附、移行及分化。羊膜還含有P物質及神經營養因子，對角膜神經有營養作用；而且羊膜在一定程度上可以抑制新生血管，抑制瘢痕，改善預后，其本身的抗原性較低，移植反應較輕[44]。此外，有研究表明，羊膜升高了藥物在淚液的質量濃度，可以視其為一個良好的藥物釋放系統[41]。羊膜的生物學特性及免疫學特性使其成為修復角膜的較好選擇。

3.5 前基質針刺術

角膜前基質針刺術（anterior stromal puncture，ASP）可以直接作用于病變的角膜上皮，加強上皮層與前基質層的附著，從而穩定上皮細胞的功能[45]。胡歡等[46]研究表明，ASP是治療CED及其誘發的炎癥的有效措施，且ASP可以修復CED所導致的上皮下神經缺損。

3.6 其它

CED的治療方式還包括準分子激光治療性角膜切削術、病灶上皮刮除術、中醫中藥治療，以及其它治療方式的聯合應用，如自體血清聯合人工淚液等有效的聯合治療方案。

4 預防

白內障術后CED的發生會使患者的生活質量受到嚴重影響，因此，不僅要做到早發現、早治療，還要做好預防工作?？梢詮囊韵聨讉€方面采取預防措施：（1）術前詳細詢問患者病史，及時完善必要的檢查，排除CED相關疾病，若患者有相關的基礎疾病，待病情好轉或穩定后再行白內障手術，盡量減少術前用藥等。（2）設置合適的手術參數：根據術中情況調節灌注、流速、超聲能量等，嚴格控制消毒時間，盡量減少因手術操作造成的角膜上皮損傷。（3）術后密切觀察患者是否出現相關的癥狀及體征，合理使用必要的滴眼液等。

白內障術后CED早期臨床表現不具有特征性，易與病毒性角膜炎相混淆，且部分患者術后合并干眼及其他術后并發癥，影響早診斷、早治療，因此，要給予足夠的重視，并有清晰的認知，掌握規范的診療流程，減少漏診、誤診，及時給予患者有效的治療。