基于國家專利的中藥復方治療過敏性紫癜的用藥規律研究*

張 輝 王 虹 高旭光 馮科冉 李曼曼 李偉霞 王曉艷 張明亮 唐進法△

過敏性紫癜(Henoch-Schonlein Purpura)又稱自限性急性出血癥，是一種侵犯皮膚和其他器官細小動脈和毛細血管的過敏性血管炎，發病原因可能是病原體感染、某些藥物作用、過敏等致使體內形成IgA或IgG類循環免疫復合物，沉積于真皮上層毛細血管引起血管炎。主要表現為紫癜、腹痛、關節痛和腎損害，但血小板不減少。根據其臨床表現，當屬中醫“血證”“尿血”“紫癜風”“葡萄疫”“發斑”“水腫”等疾病范疇[1]。西醫多用激素、免疫抑制劑和抗凝血等治療，以控制癥狀為主無法根治[2, 3]。中醫藥治療方案在中醫理論指導下，辨證施治，個體化給藥，能較好地治療HSP及其引發的腎臟損害。本文就國家專利數據庫中治療HSP的中藥復方專利數據進行挖掘分析，為中醫藥治療HSP提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源及納入排除標準登錄國家知識產權局中國專利公布公告網站(http://epub.sipo.gov.cn/)，在“中國專利公布公告”的“高級查詢”界面中同時勾選“發明公布”與“發明授權”，名稱項填寫“過敏性紫癜”，分類號項填寫“A61K36”，點擊查詢，進行檢索。檢索截至日期為 2020 年 6 月 1 日。納入國家專利數據庫中治療過敏性紫癜的全部中藥處方。

1.2 數據錄入與規范化下載并瀏覽摘要，按照納入標準，由2位研究者分別依據標準，將專利中處方信息錄入Excel文件，再做一致性校驗，確保數據錄入正確后，建立治療過敏性紫癜的中藥處方數據庫。專利中使用中藥提取物的處方，轉換為對應中藥。將中藥名稱按照2020年版《中華人民共和國藥典·一部》[4]規范化。

1.3 數據分析采用描述統計，對專利的分布信息及相關參數進行統計，并用Apriori關聯規則算法挖掘藥物的配伍關系，對中藥處方中的藥物進行進一步挖掘分析，并對結果進行可視化展示。

2 結果

2.1 專利檢索結果分布本研究最終納入172項專利，通過數據發現，治療過敏性紫癜的專利最早于2001年申請，其后于2009年開始逐年增長，到2015年達到了頂峰，隨后幾年，有所回落。專利公布時間與數量分布圖見圖 1。對專利申請單位所在省份進行統計，發現排名靠前的省份分別為山東省、江蘇省、天津市、山西省，其中山東省以70項遙遙領先。各省專利申請數分布見表 1。

圖1 國家專利數據庫中治療過敏性紫癜中藥處方的年度分布

表1 國家專利數據庫中治療過敏性紫癜中藥處方的地域分布

2.2 單味藥物頻次統計172項專利，共涉及615味中藥，復方中藥味數1～51味，平均(12.69±6.21)味。使用頻次≥10次的藥味分布見表 2。

表2 172項專利中中藥處方單味藥物分布(頻次≥10)

2.3 性味歸經統計將頻次大于等于10次的藥味按性味歸經分類統計。按頻次分類，由高到低依次為：性：寒(519次)；微寒(311次)；平(148次)；溫(142次)；微溫(76次)；涼(22次)。味：甘(683次)；苦(612次)；辛(223次)；咸(92次)；酸(67次)；澀(58次)；淡(33次)；微苦(19次)。歸經：肝經(754次)；心經(647次)；肺經(427次)；胃經(336次)；脾經(331次)；腎經(315次)；膀胱經(137次)；大腸經(90次)；小腸經(80次)；膽經(48次)；心包經(29次)；三焦經(16次)。

使用Cytoscape 3.8.0軟件對數據進行可視化分析，治療過敏性紫癜藥物的藥性中，寒性藥較多[5]。這與中醫辨證中紫癜多為熱病的發病機制相符。見圖2。

注：藥物圓點的大小代表頻次的高低，圓點越大，頻次越高。歸經網絡圖中，由內向外，關聯度逐漸降低。圖2 藥物性味歸經網絡分布圖

2.4 基于關聯規則的配伍規律分析基于Apriori算法對172項專利中藥處方的藥物進行關聯規則分析，設置支持度大于15%，置信度大于60%，最大前項數為1，共獲得一個前項的關聯規則30條。見表 3。將最大設置支持度大于15%，置信度大于80%，最大前項數為2，共獲得2個前項的關聯規則18條。見表4。

表3 二項關聯表

表4 多項關聯表

3 討論

本研究從國家專利數據庫中共納入172項國家專利數據庫中治療HSP的中藥復方專利，從其年度分布情況看，于2009年開始逐年增長，到2015年達到了頂峰，這一現象與吳天慧等[6]在關于小兒過敏性紫癜流行病學分析中發現的HSP的發病率呈現上升趨勢一致。說明該病的相關研究及其成果也呈現上升趨勢。

在地域分布情況看，山東省遙遙領先于其他省份，說明山東省對知識產權的保護意識比其他省份要好。

過敏性紫癜是小兒常見的出血性疾病之一，屬中醫學“血證”范疇。本研究中對高頻次藥味的性味歸經進行分析，發現寒涼藥物占絕大多數。張霞等[7]關于過敏性紫癜患兒中醫證型分布研究結果顯示，中醫分型熱證占比為98.9%。這也說明用寒涼藥治熱病，與中醫的陰陽平衡理論相一致。關于藥物五味分析顯示：藥物甘、苦味遠高于其他，與小兒素體正氣虧虛和本病熱證居多的臨床特征相吻合?？梢?，分析不同性味藥物使用頻次，可反映該疾病證型的分布和素體特征。

小兒素體正氣虧虛是發病的內因、外感風熱時邪以及其他異氣是發病的外因。本病病位在心、肝、脾、腎，病機為外感風熱邪毒、異氣之邪，蘊阻肌表血分，迫血妄行，外溢于肌膚；或者素體心脾氣血不足，氣陰虧損，虛火上炎，血不歸經，外溢肌膚，發為本病，表現以虛證為主[8]。通過病因病機分析得知，感受外邪和氣陰不足是發病的主要因素。研究顯示，國家名老中醫藥專家學術思想經驗繼承人劉曉鷹教授治療小兒紫癜性腎炎以祛邪扶正、止血為主要的治療思路[9]。本研究關于藥物歸經的頻次統計結果與紫癜病位在心、肝、脾、腎的病機分析相吻合，本研究還顯示歸肺經頻次為427次，與過敏性紫癜發病前可有上呼吸道感染或服食某些食物、藥物等誘因的結論相吻合[8]。本研究顯示歸胃經的頻次為336次，與過敏性紫癜可伴有腹痛、嘔吐、血便等消化道癥狀的臨床表現相吻合。清代吳鞠通《溫病條辨·中焦》：“溫病由口鼻而入，鼻氣通于肺，口氣通于胃。肺病逆傳則為心包。上焦病不治，則傳中焦，胃與脾也，中焦病不治，即傳下焦，肝與腎也。始上焦，終下焦”。說明了三焦病證的傳變規律。原曉風運用三焦辨證理論，對小兒過敏性紫癜進行辨證分型，強調“上焦證應以疏風開肺、解毒通絡為治則；中焦證屬脾胃積熱證以理脾清胃、消積通絡為治則，屬濕蘊中焦證以健脾化濁、除濕通絡為治則；屬下焦證治則為滋補肝腎、養血通絡”[10-13]。三焦辨證理論很好地解釋了一個始發于肺的疾病，在病程進展過程中，邪氣下行，造成心、胃、脾、肝、腎多器官的病變。而在本研究中，發現治療藥物的歸經主要為肝、心、胃、腎、脾經等藥物，肺、膀胱經次之。對于反復發作或較重的病癥，臨床上以下焦的肝腎器官損傷較多見。

對于172項專利中藥處方的藥物運用關聯規則方法研究，發現臨床治療的常用藥對。例如，連翹、牡丹皮藥對在本研究中同時出現的概率(支持度)為23.26%；而在連翹出現后，牡丹皮出現的概率(置信度)為82.50%。連翹苦，微寒。歸肺、心、小腸經。有清熱解毒、消腫散結、疏散風熱的功效，就藥物的作用趨向而言，連翹的殼是發散風熱的，是向外的；連翹的心是清心火的，是向內的，具有雙向作用，外散風熱，內清心火。牡丹皮清熱涼血、活血化瘀，溫熱病后期是一種陰虛內熱，陰虛內熱主要是腎陰虛，牡丹皮歸腎經，又有活血化瘀的作用。連翹與牡丹皮配伍，外散風熱、內清心火、涼血化瘀，兼顧熱病后期陰虛內熱之證，為過敏性紫癜風熱傷絡證型常用藥對。再如，生地黃與牡丹皮藥對的支持度為48.84%，其置信度為78.57%。生地黃甘，寒。歸心、肝、腎經。具有清熱涼血、養陰生津的功效，善于清熱涼血，常用于熱病熱入營血，身熱發斑。生地黃不僅有清熱涼血、養陰的作用，同時還有止血的作用，因此，對于血熱妄行具有重要意義。因為血熱出血后就會有瘀血，斑疹就是出血的一種表現。清熱養陰、涼血止血的生地黃，配合清熱涼血、活血化瘀的牡丹皮，增強清熱涼血的作用，后者又補充前者無化瘀作用的不足，兩者配合使用，對于紫癜血熱妄行證型的治療有重要意義。由于血熱妄行證型在紫癜的證型分布中占比最多，因此，對生地黃和牡丹皮的配伍進一步深入研究，對于臨床治療、新藥開發等方面具有重要意義。在多項關聯規則分析中，發現藥物生地黃、牡丹皮反復出現在多個規則中，而黃靜等[14]、許琳潔[15]研究結果也有同樣的規律。這進一步說明涼血化瘀是各醫家治療過敏性紫癜的通用治則。研究中醫藥治療過敏性紫癜的用藥規律，對于提高臨床療效、促進新藥開發具有重要意義。