十一酸睪酮膠丸和枸櫞酸氯米芬膠囊聯合治療男性遲發性性腺功能減退癥的療效及其對患者血清性激素的影響

劉志東，繆海婷，李軒

東莞市人民醫院檢驗科1、中醫科2，廣東 東莞 523000，

男性遲發性性腺功能減退癥(late-onset hypogonadism，LOH)是一種伴隨年齡增長的生物化學及臨床綜合征，好發于中老年男性群體，主要表現為血清總睪酮(TT)降低、勃起障礙、性欲減退、關節及骨骼疼痛、出汗、潮熱、煩躁、心悸、全身疲乏無力等[1-2]。目前臨床關于該病的發病機制尚未明確，其治療主要以提高TT 水平為主，繼而維持機體正常生理需要，以緩解患者多種不適癥狀。該病既往多應用睪酮替代治療(TRT)，但該方法直接補充的睪酮進入機體會抑制垂體和下丘腦功能，減少促性腺激素和促性腺激素釋放激素分泌，長期會導致睪丸萎縮，精子無法生成及成熟，引發男性不育[3]。相關研究顯示，在十一酸睪酮基礎上應用枸櫞酸氯米芬治療LOH 能有效干擾內源性雌激素對垂體和下丘腦功能的負反饋作用，還能促使促性腺激素和促性腺激素釋放激素分泌增多，刺激產生更多雄激素和內源性睪酮結合蛋白，提高精子生長和成熟率[4]。本研究應用十一酸睪酮膠丸聯合枸櫞酸氯米芬膠囊治療LOH患者，以探究其臨床治療效果及對患者血清性激素、老年男性癥狀量表(AMS)評分[7]、國際勃起功能(IIEF-5)[8]評分的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020 年5 月至2021 年5 月東莞市人民醫院收治的80 例LOH 患者為研究對象。納入標準：血清總睪酮水平在11.51 nmol/L 以下[5]，且應用中年男性雄性激素缺乏測評表(ADAM)[6]篩選，任意3 個問題或問題1、7 回答為“是”者。排除標準：①對研究藥物過敏者；②納入研究前30 d 服用過激素類藥物；③合并腦血管疾病、心肌梗死疾病者；④合并泌尿生殖系統感染者；⑤合并排尿異常、前列腺增生、疑似前列腺癌、前列腺癌者。所有患者根據隨機數表法分為對照組和觀察組，每組40 例。觀察組患者年齡30～69歲，平均(45.25±5.75)歲；病程0.5～15 年，平均(2.58±0.15)年。對照組患者年齡32～73 歲，平均(45.69±5.93)歲；病程 0.7～14 年，平均(2.49±0.13)年。兩組患者的年齡和病程比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均知情并簽署同意書。

1.2 治療方法 對照組患者給予十一酸睪酮膠丸(生產廠商：南京歐加農制藥有限公司；批準文號：J20100060；規格：40 mg×60粒/瓶)治療：2次/d，每次2粒，飯后5 min 內服用。觀察組患者給予十一酸睪酮膠丸聯合枸櫞酸氯米芬膠囊(生產廠商：上海衡山藥業有限公司；批準文號：H31021107；規格：50 mg×20粒)治療：十一酸睪酮膠丸服用方法同對照組，枸櫞酸氯米芬膠囊1 次/d，1 粒/次，口服。兩組患者均連續用藥治療3個月，之后觀察組停用枸櫞酸氯米芬膠囊，兩組十一酸睪酮膠丸用藥根據TT 水平及臨床療效及時調整，且在治療期間囑咐患者至少保持每周1次性生活。

1.3 觀察指標與檢測方法 (1)血清性激素水平：兩組患者治療前及治療3 個月后，于清晨空腹抽取靜脈血12 mL，轉速3 000 r/min，離心10 min，分離血清待檢，應用放射免疫法檢測血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、催乳素(PRL)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、TT等性激素水平；(2)AMS評分：于兩組患者治療前及治療3個月后采用AMS量表進行評價。該量表共10項，每項按照0～4 分評分，0 分為無，4 分為極重；無癥狀：26分及以下，輕度癥狀：27～37分，中度癥狀：37～49分，重度癥狀：50分及以上；(3)勃起功能：于兩組患者治療前及治療3 個月后，采用IIEF-5 評分進行評價。該量表共五項，均與過去6個月的性生活相關，每項按照0～5 分評分，0 分為無，5 分為很高；輕度勃起功能障礙：12～21 分，中度勃起功能障礙：8～11 分，重度勃起功能障礙：7 分及以下；(4)其他實驗室指標：兩組患者治療前及治療3個月后，于清晨空腹抽取靜脈血12 mL，轉速3 000 r/min，離心10 min，分離血清待檢，應用化學發光法檢測分析總前列腺特異性抗原(tPSA)水平，應用比色法檢測尿谷草轉氨酶(GOT)、谷丙轉氨酶(ALT)水平，應用干化學法檢測紅細胞計數(RBC)，應用葡萄糖氧化酶法檢測血糖(GLU)水平，應用酶法檢測肌酐(Cr)水平；(5)不良反應：記錄并比較兩組患者治療過程中的不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS19.0 軟-件進行數據統計學分析。計量資料以均數±標準差()表示，組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的血清性激素水平比較 治療前，兩組患者的血清性激素水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的FSH、LH、E2水平較治療前顯著下降，且觀察組較對照組明顯更低，TT、P水平則較治療前明顯上升，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；但兩組患者的PRL水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的血清性激素水平比較()

表1 兩組患者治療前后的血清性激素水平比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

項目 時間 觀察組(n=40)對照組(n=40)t值P值LH(mIU/mL)FSH(mIU/mL)P(nmol/L)E2(pmol/L)PRL(ng/mL)TT(nmol/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后7.13±1.42 4.85±1.56a 9.54±2.11 5.88±2.93a 1.25±0.62 1.82±0.74a 160.62±49.75 124.58±41.36a 5.02±0.59 4.93±0.62 8.94±1.36 15.55±1.42a 7.22±1.39 5.92±1.71a 9.58±2.15 7.22±2.95a 1.26±0.60 1.45±0.46a 161.27±49.53 146.59±53.21a 5.11±0.58 4.95±0.54 8.97±1.33 12.35±1.41a 0.287 2.924 0.084 2.038 0.073 2.686 0.059 2.066 0.688 0.154 0.01 10.114 0.775 0.005 0.933 0.045 0.942 0.009 0.954 0.042 0.494 0.878 0.921 0.001

2.2 兩組患者治療前后的AMS 評分比較 治療前，兩組患者的ASM 評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的性功能癥狀、心理癥狀、體能癥狀及總AMS評分均較治療前明顯下降，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的AMS評分比較(，分)

表2 兩組患者治療前后的AMS評分比較(，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數 心理癥狀 體能癥狀 性功能癥狀 總分觀察組對照組t值P值40 40治療前11.86±2.64 11.92±2.55 0.103 0.918治療后6.52±1.33a 8.14±1.42a 5.266 0.001治療前13.17±6.15 13.19±6.32 0.014 0.989治療后7.49±2.26a 9.27±2.51a 3.333 0.001治療前14.99±3.84 14.98±3.86 0.012 0.991治療后7.93±1.25a 9.38±1.36a 4.965 0.001治療前40.02±8.49 40.09±8.54 0.037 0.971治療后21.94±5.84a 26.79±5.93a 3.686 0.001

2.3 兩組患者治療前后的IIEF-5評分比較 治療前，兩組患者IIEF-5 評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的IIEF-5 評分均較治療前明顯上升，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的IIEF-5評分比較(，分)

表3 兩組患者治療前后的IIEF-5評分比較(，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值治療后22.14±0.29a 20.33±0.19a 33.018 0.001例數40 40治療前5.26±0.25 5.28±0.27 0.344 0.732

2.4 兩組患者治療前后的其他實驗室指標比較 治療前及治療后，兩組患者的GOT、RBC、ALT、Cr、GLU 及tPSA 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的其他實驗室指標比較()

表4 兩組患者治療前后的其他實驗室指標比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

項目GOT(U/L)ALT(U/L)RBC(×1012/L)GLU(mmol/L)Cr(μmol/L)tPSA(μg/L)時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組(n=40)19.65±1.84 20.02±1.86a 16.98±1.65 17.50±1.72a 4.37±0.48 4.52±0.50a 4.49±0.42 4.62±0.73a 86.95±4.88 88.16±6.71a 1.43±0.38 1.55±0.46a對照組(n=40)19.66±1.76 20.13±1.79a 16.88±1.57 17.51±1.66a 4.38±0.46 4.58±0.47a 4.50±0.38 4.65±0.77a 86.97±4.76 88.28±6.81a 1.46±0.37 1.58±0.42a t值0.011 0.117 0.121 0.012 0.041 0.242 0.05 0.075 0.008 0.034 0.154 0.135 P值0.991 0.908 0.904 0.991 0.967 0.81 0.961 0.941 0.994 0.973 0.878 0.893

2.5 兩組患者治療后的不良反應比較 治療后，觀察組患者的總不良反應發生率為10.0%，明顯低于對照組的35.0%，差異具有統計學意義(χ2=7.169，P=0.007＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療后的不良反應比較(例)

3 討論

目前，臨床關于LOH 的發病機制尚未有統一定論。國內有研究表明，男性體內雄性激素隨著年齡遞增以每年約2%的水平遞減，與體內性激素結合球蛋白遞增并與血漿睪酮結合有關，這為治療LOH補充睪酮提供了有力的理論依據[9]。十一酸睪酮是一種雄性激素制劑，屬于睪酮衍生物，應用于治療LOH 效果顯著，但這種靠外源性睪酮補充以提高TT 水平的方法無法根治該疾病，還可能產生不良影響，導致患者不育[10]。枸櫞酸氯米芬是一種選擇性雌激素受體調節劑，主要通過占據患者腺垂體、下丘腦的雌激素受體而阻滯內源性雌激素發生作用，增加FSH、LH分泌，提高精子生長率和成熟率[11]。

ASM量表、ADAM量表是目前應用于研究LOH的較為常用的量表，前者于1999被提出用于評價LOH，主要包含性功能、心理、體能三方面癥狀，優點在于細化對患者癥狀的評分[12]；后者于2000年被提出用于篩選LOH，其特異性、敏感性均較好，唯一不足在于無評分系統，不能區分癥狀的嚴重程度[13]。因此，本研究在給予LOH患者十一酸睪酮聯合枸櫞酸氯米芬治療后，應用ASM量表對患者治療前后癥狀進行有效評分，以評估臨床治療效果。結果顯示患者性功能癥狀、心理癥狀、體能癥狀及總AMS 評分均較治療前顯著下降，且聯合應用治療患者評分較單一治療患者評分更低，說明應用該方法治療后，患者癥狀得到進一步有效改善，比單一用藥療效更為顯著，這可能是因為枸櫞酸氯米芬膠囊具有較好的抗性激素作用，聯合十一酸睪酮用于治療可進一步升高LH 和FSH 水平，促進精子生成，增加精子活力和數量。同時，勃起功能障礙是LOH的常見癥狀之一，男性正常性功能的維持主要依靠睪酮，因此睪酮水平的下降是導致勃起障礙的主要原因。相關研究結果顯示，約有12%勃起障礙患者睪酮水平異常[14]。而既往有研究發現，在十一酸睪酮基礎上應用枸櫞酸氯米芬對于治療勃起障礙效果顯著[15]。但關于其改善LOH 患者性功能的效果尚未可知，因此本研究應用該方法對LOH患者進行治療，發現治療后IIEF-5評分均較治療前明顯上升，證實其對于改善LOH患者勃起功能具有重要意義，這可能是因為枸櫞酸氯米芬能有效促進內源性睪酮生成，睪酮具有加速免疫球蛋白、蛋白質合成，減緩氨基酸分解，提高肌力，增強免疫，緩解疲勞，保持旺盛精力的作用，同時其水平升高也加大對生理功能的調節，從而改善勃起障礙。

此外，本研究在十一酸睪酮基礎上應用枸櫞酸氯米芬治療LOH 患者，其FSH、LH、E2 水平較治療前顯著下降，且聯合用藥治療患者水平下降更為顯著；TT、P 水平則較治療前明顯上升，且聯合用藥治療者上升也更為顯著，這與相關報道一致[16]。提示患者經聯合用藥治療后性激素水平得到更為明顯改善，分析原因可能是因為枸櫞酸氯米芬治療后可以通過占據患者腺垂體、下丘腦的雌激素受體阻滯內源性雌激素發生作用，增加FSH、LH、E2 分泌，從而使得其作用于睪丸間質而生成內源性睪酮，最終提高睪酮水平，進一步改善勃起功能障礙。且聯合用藥患者較單一用藥患者不良反應發生率顯著更低，提示聯合用藥也具有較高安全性。

綜上所述，十一酸睪酮膠丸和枸櫞酸氯米芬膠囊聯合治療男性LOH的療效顯著，其不僅能明顯改善血清性激素水平，降低AMS 評分，還能提高IIEF-5 評分，減少不良反應發生率，有效改善患者臨床癥狀。