補腎益髓顆粒腎俞膏摩輔助治療化療相關骨髓抑制的臨床研究*

衛 月，劉晨陽，李小妹，趙保亞，劉書紅

(北京中醫藥大學東方醫院 腫瘤科，北京 100078)

化療是目前治療惡性腫瘤最常用的方法之一，骨髓抑制是化療最常見也是最嚴重的毒性反應[1]，由于化療藥物不能選擇性殺傷癌細胞，在抑制或殺傷腫瘤細胞的同時，對體內正常細胞同樣有毒害作用，使正常的骨髓造血干細胞受到損傷，進而引發外周血白細胞減少，尤其是中性粒細胞，嚴重者可導致感染，使化療終止，最終導致治療失敗[2]。因此，及時發現骨髓抑制并給予相應處理是化療的重要環節。對于Ⅱ度以下骨髓抑制，如何干預目前尚未形成共識，既往研究證實[3]，中醫藥干預能有效減少化療后骨髓抑制的發生率，并減輕骨髓抑制的程度，但化療引起的嚴重胃腸道反應限制了中藥口服的用藥途徑，因此探索中醫外治技術在化療相關骨髓抑制中的作用很有必要。

1 臨床資料

1.1 一般資料

病例來源于2019年6月～2021年3月在北京中醫藥大學東方醫院腫瘤科就診且符合納入標準的化療患者，共76例(膏摩組、對照組各38例)，實際完成72例(膏摩組35例，對照組37例，脫失率5.26 %)。膏摩組35例，男19例，女16例；年齡最大75歲，最小38歲；卡氏評分最高100分，最低60分；病理分型肺癌14例(40.00 %)，結腸癌6例(17.14 %)，卵巢癌4例(11.43 %)，直腸癌、胰腺癌、胃癌各3例(8.57 %)，乳腺癌、宮頸癌各1例(2.86 %)；化療藥物使用頻次鉑類21例次(51.22 %)，紫杉醇5例次(12.20 %)，卡培他濱片5例次(12.20 %)，依托泊苷、培美曲塞二鈉各3例次(7.31 %)，替吉奧、伊立替康各2例次(4.88 %)。對照組37例，男21例，女16例；年齡最大74歲，最小32歲；卡氏評分最高100分，最低60分；病理分型肺癌17例(45.95 %)，結腸癌6例(16.22 %)，胃癌、直腸癌各4例(10.81 %)，卵巢癌3例(8.11 %)，胰腺癌2例(5.41 %)，宮頸癌1例(2.70 %)；化療藥物使用頻次鉑類23例次(48.94 %)，依托泊苷9例次(19.15 %)，紫杉醇、培美曲塞二鈉各5例次(10.64 %)，替吉奧3例次(6.38 %)，伊立替康2例次(4.26 %)。兩組性別、年齡、卡氏評分、病理類型、化療藥物使用頻次方面比較均無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 骨髓抑制分度標準

2010年WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準及專家共識。

1.3 納入標準

①明確惡性腫瘤診斷，年齡18周歲～75周歲；②擬行化療，化療方案與上一周期相同；③化療期間曾出現Ⅱ度以下骨髓抑制；④心、肝、腎臟功能無嚴重障礙；⑤了解并同意接受該項治療，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①既往曾出現Ⅲ度及以上骨髓抑制；②明確診斷或有證據表明骨髓有受侵；③明確診斷腰椎骨轉移；④明確診斷腰椎骨折；⑤不能按照要求進行治療者。

2 治療方法

對照組給予常規治療，膏摩組以“補腎益髓、益氣養血”為治療原則，在常規治療的基礎上，化療同時給予補腎益髓顆粒腎俞穴膏摩，治療14 d，隨訪至28 d。

2.1 常規治療

根據WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準及專家共識，針對不同程度骨髓抑制給予集落刺激因子、促紅細胞生成素、促血小板生成素治療，必要時申請輸血。

2.2 中藥膏摩治療

2.2.1 藥物制備

①補腎益髓膏組成：桑寄生、淫羊藿、杜仲、何首烏、太子參、黃芪、雞血藤各30 g，阿膠、鹿角膠、當歸、丹參、赤芍各20 g，三七6 g。②藥膏制備：將上述中藥制成配方顆粒(所用中藥顆粒均由北京康仁堂藥業有限公司提供)，將上述中藥顆粒與水、凡士林(1∶1∶1)進行混合，充分攪拌調成膏狀，備用。

2.2.3 治療方法和療程

治療方法：以腎俞穴為中心，5 cm為半徑范圍，以掌揉法為治療手法，采用順時針補法，配合點按雙側腎俞穴，每次治療15 min，每日1次，手法治療后將剩余藥膏涂抹至治療部位，外用保鮮膜覆蓋，保留15 min，后用溫水清潔皮膚。治療時間：14 d。隨訪時間：本周期化療結束。

3 療效分析

3.1 觀察指標

分別于化療前、化療第3、7、10、14、28天，觀察并記錄患者骨髓抑制程度(以整個治療周期出現的最低數值評價)、血常規結果、KPS評分、不良反應、西藥用量。對比兩組患者在接受治療后WBC、HGB、PLT水平；Ⅲ度以上骨髓抑制的發生率；西藥干預情況及局部皮膚不良反應情況。

3.2 治療結果

3.2.1 兩組骨髓抑制發生率比較

膏摩組35例患者中有26例(74.29 %)發生骨髓抑制，對照組37例患者中有30例(81.08 %)發生骨髓抑制，其中Ⅲ度以上骨髓抑制膏摩組4例(11.43 %)，對照組12例(32.43 %)，兩組間骨髓抑制發生率無顯著性差異，但Ⅲ度以上嚴重骨髓抑制發生率差異有統計學意義。

3.2.2 兩組血三系減少情況比較

膏摩組26例出現骨髓抑制的患者中，以粒細胞減少為主者5例(19.23 %)，以血紅蛋白含量減少為主者21例(80.77 %)；對照組30例發生骨髓抑制的患者中，以粒細胞減少為主者14例(46.67 %)，以血紅蛋白含量減少為主者16例(53.33 %)(P<0.05)。兩組發生骨髓抑制的患者雖有血小板計數減少，但減少程度不及粒細胞計數或血紅蛋白含量下降的程度，對骨髓抑制分級無影響。

3.2.3 兩組藥物使用情況比較

觀察周期內，兩組患者均出現需要使用粒細胞集落刺激因子的情況，兩組間用藥量存在明顯差異。兩組均未出現使用促紅細胞生成素及血小板生成素的病例，兩組亦未出現需要輸血治療的病例。

3.3 安全性評價

膏摩組共觀察病例35例，有2例患者出現治療局部皮膚發紅、瘙癢，無須特殊處理，不影響治療，至治療結束后自行痊愈。隨訪至28 d，膏摩組及對照組均未出現嚴重不良反應。

4 討 論

化療是目前治療惡性腫瘤最常用的方法之一，骨髓抑制是化療最常見也是最嚴重的毒性反應，Ⅲ度～Ⅳ度骨髓抑制對腫瘤治療影響巨大，嚴重骨髓抑制可能引起乏力、發熱等癥狀，常致患者不得不中斷或延遲化療，有的患者可能需要住院接受抗感染治療，給治療效果帶來很大影響，間接增加患者的額外費用，甚至導致患者發生嚴重感染而死亡。有文獻報道，與Ⅳ度骨髓抑制有關的治療相關性死亡率可達4 %～12 %[4～6]。因此，及時發現骨髓抑制并給予相應處理是化療的重要環節。

化療藥物能直接殺死腫瘤細胞，但由于沒有靶向性，在殺死腫瘤細胞的同時對正常細胞也有同樣的殺傷作用，尤其是針對一些生長活躍的細胞，其中最為突出的表現是對骨髓造血細胞的損傷，造成化療相關骨髓抑制。骨髓抑制體現在各類細胞數減少的概率，主要取決于細胞生命半衰期的長短，中性粒細胞的半衰期是6 h～8 h，故骨髓抑制最突出表現為白細胞及中性粒細胞下降[7]。中性粒細胞計數降低的程度和持續時間與患者發生感染甚至死亡的風險直接相關，嚴重限制化療相對劑量強度和既定周期的順利推進，進而影響腫瘤的治療效果[8]。因此，預防和治療中性粒細胞減少癥是保障化療順利進行的關鍵。重組人粒細胞刺激因子(rhG-CSF)的問世極大程度上解決了化療所致白細胞下降的問題，可顯著縮短中性粒細胞減少的持續時間、抗感染治療時間以及患者的住院時間，也可在一定程度上減少中性粒細胞減少性發熱(FN)相關不良事件的發生，降低感染相關死亡率。但隨著該藥物應用的增多，相關不良反應研究亦相應增多，常見的有注射部位反應、發熱、乏力和流感樣癥狀，也有約20 %～30 %的患者應用rhG-CSF后可產生抗體，呈一過性，維持3個月左右，可顯著抑制rhG-CSF的功能，導致中性粒細胞數恢復延遲[9]。因此，rhG-CSF不能常規預防性應用于所有腫瘤化療患者。

中藥膏摩療法的發展歷史久遠，從春秋戰國時期就有記載，我國現存最早的醫學著作《五十二病方》中就有藥摩或膏摩的記載，《后漢書·華佗傳》中記錄了華佗是第一位較為系統地運用膏摩治病的醫家；宋金元時期是膏摩發展的鼎盛時期，在這一時期膏摩治療理論體系基本成型，《太平圣惠方》記錄了有史以來最多的膏摩方，體現了專方專用的特點；明清之后新方出現很少，膏摩發展的勢頭減弱；到近代漸漸淡出人們的視線，發展出現停滯。隨著非藥物治療越來越得到大家的重視，中藥膏摩這一傳統療法再次在臨床上得到大量運用。中藥膏摩療法作為近幾年發展較快、較為新穎的中醫外治法之一，其在腫瘤及其相關并發癥治療方面的研究日益引起人們的關注。

中藥膏摩療法是將手法治療與藥物治療相結合的一種治療方法，可發揮推拿按摩和藥物外用的雙重作用?！妒備洝诽岢觥案嗾咧^摩傅之藥”“按之弗摩，摩之弗按，按止以手，摩或兼以藥，曰按曰摩，適所用也。摩之別法，必與藥俱，蓋欲浹(藥)于肌膚，而其勢駿利?！闭f明膏摩療法既可發揮手法開通閉塞、調和營衛、通經活絡、調理臟腑的功能，又可使藥物透皮吸收發揮藥效。膏摩療法應用的手法包括摩法、擦法、推法、抹法等，這些手法以透熱為度，《圣濟總錄》載有：“擦令熱徹”“炙手摩令熱”或“熱手摩之”。借助手法透熱，達到溫經通絡的目的?，F代研究[10]也證實，可通過手法刺激提高局部皮膚溫度，擴張血管，加速血液循環，促進藥物釋放，有利于藥物的吸收。

本研究選擇Ⅱ度骨髓抑制的化療患者為研究對象，在化療同時使用補腎益髓顆粒腎俞膏摩，研究結果表明，化療同時使用中藥膏摩輔助治療雖不能完全預防化療相關骨髓抑制情況的發生，但可降低嚴重骨髓抑制的發生率?；熀蠊撬枰种苹颊叨啾憩F為面色蒼白或萎黃、神疲乏力、少氣懶言、動則自汗、頭暈目眩、舌淡、脈細弱等氣血兩虛的癥狀。因此，臨床治療從氣血入手，以補氣養血為法，改善患者氣血虧虛的狀態?！端貑枴吩啤澳I生骨髓”，腎藏精，精生髓，髓居骨中可化生血液，故腎之精髓是血液化生的基本物質?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩弧肮撬鑸怨?，氣血皆從”，故腎氣充盛，則精髓化生旺盛，氣血充沛?？梢?，腎精、骨髓、血液三者之間關系密切，腎功能的強弱可直接影響精血的生成。對于骨髓抑制患者，可考慮從腎論治，一方面可扶助正氣，一方面還可促進精血化生。本文中藥物組方以“補腎益髓、益氣養血”為治療原則，方中桑寄生、淫羊藿補腎益髓為君藥，輔以補骨脂、杜仲、何首烏增加補腎填精之效，太子參、黃芪益氣扶正，阿膠、鹿角膠、雞血藤補血，加用當歸、丹參、赤芍、三七活血和血。諸藥合用，共奏補腎益髓、益氣養血之功，使扶正不留邪，補血不留瘀。在觀察中筆者也發現，膏摩療法對改善化療患者粒細胞減少的療效優于對貧血的改善，考慮患者在化療期間出現貧血，除化療藥物影響外，也可能與腫瘤慢性消耗、化療導致食欲減退、造血原料攝取不足有關。

綜上所述，補腎益髓顆粒腎俞膏摩作為一種安全、副反應小、簡便易行的中醫外治療法，可輔助治療化療引起的中性粒細胞減少，促進外周血中性粒細胞計數恢復正常，可有效減少粒細胞集落刺激因子的用量，以降低藥物不良反應的發生率。對患者按療程完成化療、減少嚴重并發癥有一定的輔助作用。