基于脈圖非小細胞肺癌療效評價應用研究

劉海丹， 許家佗， 周昌樂， 崔 驥， 屠立平， 胡曉娟

1.上海中醫藥大學基礎醫學院，上海 201203；2.廈門大學信息學院，福建 廈門 361005；3.上海中醫藥大學上海中醫健康服務協同創新中心，上海 201203

肺癌是發生于肺部的惡性腫瘤病變。肺癌化療對全身各個系統都有一定的損傷，其中，對脾胃功能的損傷最為嚴重[1]。靶向藥物多為克伐有毒之品，服用之后也會傷及脾胃[2]。中醫藥在肺癌的治療方面具有很大的互補優勢[3]，對化療和靶向藥物治療的臨床不良反應有很好的緩解作用[4-5]。中西醫結合治療肺癌逐漸成為大勢所趨，但中醫在療效評價與研究中多為主觀描述，缺乏客觀的評價標準，因此，將能夠客觀反映脈象信息的脈圖參數引入中西醫結合肺癌診斷與療效評價體系，對于全面客觀進行肺癌的中西醫結合診斷與療效評價具有重要意義。本研究針對非小細胞肺癌患者的脈圖參數，結合現代醫學指標，對患者進行跟蹤隨訪，觀察分析患者在非小細胞肺癌發生發展和治療過程中脈圖參數的變化趨勢，進一步研究脈圖參數在非小細胞肺癌療效評價中的價值，為建立融入脈診信息的中西醫結合肺癌診斷與療效評價體系提供技術支持?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采集自2016年10月至2017年11月于上海中醫藥大學附屬曙光醫院體檢中心進行體檢的250例健康志愿者(健康組)的脈圖數據，每人采樣1次。健康組中，男性140例，女性110例；平均年齡(34.36±7.61)歲。采集同期于上海中醫藥大學附屬中西醫結合岳陽醫院腫瘤科門診及住院部治療的247例非小細胞肺癌術后患者(肺癌組)的脈圖數據，平均每人采樣8次。肺癌組中，男性94例，女性153例；平均年齡(58.48±10.08)歲；鱗狀細胞癌35例，腺癌194例，其他類型(包括腺鱗癌和大細胞癌)18例；TNM分期原位癌21例，Ⅰ期116例，Ⅱ期18例，Ⅲ期25例，Ⅳ期67例；60～75歲138例，其中，原位癌5例，Ⅰ期60例，Ⅱ期13例，Ⅲ期19例，Ⅳ期41例；持續跟蹤靶向藥物治療、化療均為21例。由于采樣地點為中西醫結合型醫院，所有患者均服用中藥。研究對象均簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準 肺癌組患者符合2014年美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)制定的臨床實踐指南中非小細胞肺癌的診斷標準[6]。TNM分期標準參照國際抗癌協會(Union for International Cancer Control，UICC)2009年頒布的TNM分期標準(第7版)[7]。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 (1)健康組納入標準：根據疾病的臨床診斷標準，無任何慢性疾病診斷，3個月內無任何急性疾病診斷且未接受任何治療。(2)肺癌組納入標準：診斷明確；年齡25～75歲；性別不限。(3)化療納入標準：第1次采樣前3個月內未進行過化療。(4)靶向藥物治療納入標準：第1次采樣前3個月內未進行靶向藥物治療。

1.3.2 排除標準 不符合納入標準的患者；肺癌合并有心血管疾病等對脈圖有較大影響的患者；合并其他癌癥的患者；妊娠期或哺乳期婦女；由于主客觀原因不能配合研究工作的患者?；熍懦龢藴剩簭牡?次采樣前3個月到最后1次采樣前進行過手術、放射干預、靶向干預等其他非中醫藥的抗腫瘤干預；采樣次數<6次；前3次采樣中缺失任意2次；以上3點，滿足其中之一者剔除。靶向藥物治療排除標準：從第1次采樣前3個月到最后1次采樣前進行過手術、放射干預、化療等其他非中醫藥的抗腫瘤干預；在開始使用靶向藥后到最后1次采樣前中斷使用靶向藥；采樣次數<4次；以上3點，滿足其中之一者剔除。

1.4 脈圖數據采集與處理方法

1.4.1 采集方法 使用PDA-I型單點脈診儀對患者進行左手“關”部的脈圖采集，采集前要求患者靜坐或靜臥至少5 min，采集過程要求患者坐位或仰臥位，同時保持不動、不說話、全身放松、正常呼吸。

1.4.2 主要參數 對脈圖提取參數h1、h3、h4、h5、t、t1、t4、t5、h1/t1、h3/h1、h4/h1、t1/t、t4/t5、w/t。其中，h1～h5主要表示幅值高度，h1表示主波幅值，h3表示重搏前波幅值，h3/h1表示重搏前波幅值與主波幅值的比值，h4表示降中峽幅度，h4/h1表示降中峽幅度與主波幅度的比值，h5表示重搏波幅度，h5/h1表示重搏波幅度與主波幅度的比值；t是一個完整的脈搏周期，t1是脈圖起點到主波峰點(h1)的時值，t4是脈圖起點到降中峽(h4)之間的時值，t5是降中峽(h4)到脈圖終止點之間的時值；w是主波上1/3處的寬度。見圖1。參數具體內容參照費兆馥[8]著《現代中醫脈診學》。

圖1 脈圖主要測量參數示意圖

1.4.3 分析方法 采用軟件SPSS 18.0對患者的脈圖參數進行正態分布檢驗及方差齊次性分析，符合正態分布及方差齊次性的參數進行方差分析和t檢驗，不符合的進行秩和檢驗，取P<0.05為有統計學意義。采用軟件SPSS 18.0通過Logistic回歸分析篩選納入指標并繪制受試者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線。采用R語言編程軟件(R 3.4.0)編程繪制折線、擬合直線、擬合曲線并分析。直線的一般形式為Y=cost+aX，一元多項式曲線方程為Y=cost+aX+bX2+cX3+……。在建立擬合模型過程中，根據數據的復雜度和對擬合線精確度的要求，分別構建直線方程、二次方程、三次方程的模型。計算每個模型的赤池信息量準則(Akaike information criterion，AIC)。AIC是衡量統計模型擬合優良性的標準之一，可以權衡所估計模型的復雜度和此模型擬合數據的優良性。AIC越小，模型越優良，本研究取上述四種模型中AIC最小的模型為最優。若某脈圖參數的AIC最小模型為直線，則在對應坐標系中作出擬合直線及AIC第2小的擬合曲線，并分析直線擬合模型；若脈圖參數的AIC最小模型為曲線，則在對應坐標系中作出擬合直線及AIC最小模型曲線，并分析直線擬合模型和該曲線擬合圖形。

2 結果

2.1 兩組脈圖參數比較 本研究中，腺鱗癌和大細胞癌患者為18例，因例數較少，只進行鱗狀細胞癌和腺癌患者脈圖參數的比較。肺癌組(鱗狀細胞癌+腺癌)h1、h3、t1、t4、t5、h1/t1、t1/t、t4/t5、w/t大于健康組，h5、t、h4/h1小于健康組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組脈圖參數比較

2.2 60～75歲肺癌組患者不同TNM分期脈圖參數比較 為了盡可能排除年齡對脈圖參數的影響，選取60～75歲患者138例進行同年齡段不同TNM分期的脈圖參數比較。其中，原位癌5例，因例數過少而不納入統計分析。Ⅰ期60例，平均年齡(66.03±4.15)歲；Ⅱ期13例，平均年齡(63.38±3.33)歲；Ⅲ期19例，平均年齡(65.00±3.97)歲；Ⅳ期41例，平均年齡(65.76±3.16)歲。Ⅱ期和Ⅲ期例數較少且處于病情進展相鄰階段，因此，將Ⅱ期和Ⅲ期患者合并為一組進行比較，共32例。隨著肺癌分期升高，h1、h3、h5、h1/t1表現出先升后降的變化趨勢，t1/t表現出逐漸上升的趨勢。見表2。

表2 60～75歲肺癌組患者不同TNM分期脈圖參數比較

2.3 化療脈圖參數變化趨勢 第1次采樣時間為開始化療前半個月，第2、3、4、5次采樣時間為化療后的第1～4周，每周采樣1次。第6次及以后的采樣，每間隔半個月進行1次?？偣膊蓸?次。持續跟蹤化療21例，其中，男性14例，女性7例，平均年齡(66.05±9.24)歲。對于化療患者的脈圖參數變化趨勢，h3、h5、t4/t5的曲線擬合效果較好，其他參數的直線擬合效果較好。隨著化療的進行及化療結束后時間的延長，h5呈現先下降后上升的變化趨勢，其他參數基本趨于水平；h1、h5、h1/t1在化療時(第2次采樣)出現下降趨勢，化療后1周(第3次采樣)上升，w/t、h3/h1、h4/h1則相反。見表3，圖2。

圖2 化療對脈圖參數的影響(黑色折線為均值折線圖，紅色直線為擬合直線，藍色曲線為擬合曲線，其他折線為每例患者脈圖參數多次采集的折線圖)

表3 化療對脈圖參數影響的直線擬合表和曲線擬合表

2.4 靶向藥物治療脈圖參數變化趨勢 第1次采樣時間為開始進行靶向治療前半個月，第2次及以后采樣時間為開始進行靶向治療后，之后每間隔半個月采樣1次，直到靶向治療3個月?？偣膊蓸?次。持續跟蹤靶向藥物治療21例，其中，男性9例，女性12例，平均年齡(63.90±7.35)歲。對于靶向藥物治療的脈圖參數變化趨勢，h5、t、t1、t4、t5、t1/t、t4/t5的直線擬合效果較好，其他參數則是曲線擬合效果好。隨著靶向藥物治療時間的延長，h1、h3、h4呈上升趨勢，h5呈下降趨勢，其他參數基本趨于水平；在治療1.5個月(第4次采樣)時，h1、h3、h4、h5、t、t1、t4、t5、h1/t1、t4/t5出現明顯上下波動。見表4，圖3。

表4 靶向藥物治療對脈圖參數影響的直線擬合表和曲線擬合表

2.5 脈圖參數ROC曲線分析 性別和年齡對脈圖影響較大，因此，控制性別和年齡，對脈圖參數進行二元Logistic分析，剔除具有多重共線性的指標。性別、年齡、h1比值比>1是肺癌的危險性因素(P<0.05)，其值越大，肺癌的可能性越高；h4、h5比值比<1，是保護性因素(P<0.05)，其值越大，肺癌的可能性越低。見表5。脈圖對非小細胞肺癌的預測敏感度為0.79，特異性為0.90，約登指數為0.70，曲線下面積為0.91(P<0.05)。見圖4。

表5 脈圖參數二元Logistic分析

3 討論

本研究結果顯示：(1)肺癌組h1、h3、t1、t4、t5、h1/t1、t1/t、t4/t5、w/t大于健康組，h5、t、h4/h1小于健康組，差異有統計學意義(P<0.05)。這提示，肺癌組的左心室收縮功能下降、心率加快、外周阻力增加，與健康組比較，肺癌組的脈象可能更傾向于弦脈、虛脈、數脈或3種脈象的相兼脈。其中，h1大于健康組的結論與李毅[9]的研究結果相反。這與兩個研究的入組條件不同有關。影響h1的入組條件有手術、服用中藥，以及Ⅳ期患者的比例。葉艷等[10]研究發現，肝癌手術前后h1的變化無明顯統計學差異。崔驥等[11]研究報道，對亞健康狀態的大學生進行中藥干預后，氣郁組、陰虛組、氣虛組、血虛組的h1皆明顯升高。在本研究中，Ⅳ期患者h1為(16.00±3.46)，低于Ⅰ期的(17.09±2.82)和Ⅱ期+Ⅲ期的(17.79±3.66)，差異有統計學意義(P<0.05)。即Ⅳ期患者所占比例越大，h1均值越低。在李毅[9]的研究中，入組患者皆未經手術治療，且未服用中藥，Ⅳ期患者占比約67%，因此，結果中肺癌組h1明顯小于健康組；而本研究入組患者皆為肺癌術后且長期服用中藥，Ⅳ期患者占比僅為27%左右，因此，結果中肺癌組h1大于健康組。(2)在肺癌由Ⅰ期到Ⅱ期、Ⅲ期再到Ⅳ期的過程中，h1、h3、h5、h1/t1表現出先升后降的變化趨勢，t1/t表現出逐漸上升的趨勢。這預示著，肺癌患者的脈象隨著病情的進展先轉變為弦脈、實脈或其相兼脈象，之后逐漸虛弱下來，充分體現了腫瘤發生發展過程中邪漸盛在前、正漸虛在后的轉變過程。與既往多項研究[12-14]結果一致。(3)隨著化療的進行及化療結束后時間的延長，h5呈現先下降后上升的變化趨勢，其他參數基本趨于水平；h1、h5、h1/t1在化療時出現下降趨勢，化療后1周上升，w/t、h3/h1、h4/h1則相反。這說明，在化療期間，受化療藥物影響，患者左心室射血功能下降，動脈彈性下降，外周阻力增加，循環系統負荷增大，身體負荷增大；化療后，患者左心室射血功能亢進，動脈彈性恢復，外周阻力下降；結束化療后，患者身體狀態逐漸向化療前的狀態“回返”，但由于原有平衡被破壞，身體機能出現“回返過度”的情況，在化療半個月后，患者的脈圖參數找到新的平衡，身體狀態逐漸恢復平穩。這表明，化療干預對患者的整體狀態來說，是一個打破原有平衡，然后重新建立平衡的過程。(4)隨著靶向藥物治療時間的延長，h1、h3、h4呈上升趨勢，h5呈下降趨勢，其他參數基本趨于水平；在治療1.5個月時，h1、h3、h4、h5、t、t1、t4、t5、h1/t1、t4/t5出現明顯上下波動。這說明，在靶向藥物治療初期，患者左心室收縮力略有增強，但動脈血管壁張力逐漸升高，外周阻力逐漸增加，大動脈順應性逐漸降低；治療1.5個月后，患者服用的靶向藥物對身體的影響開始表現出來，從而導致脈象出現波動，臨床上，靶向藥物服用日久的患者多有潰瘍、皮疹、顴紅、舌紅少苔等陰虛證表現[15]，脈象細數。(5)性別、年齡、h1是肺癌的危險性因素(P<0.05)，h4、h5是保護性因素(P<0.05)；脈圖對非小細胞肺癌的預測敏感度為0.79，特異性為0.90，約登指數為0.70，曲線下面積為0.91(P<0.05)。有學者在對肺癌患者組和健康組脈圖參數差異的研究中發現，年齡、性別對脈圖參數有著重要影響[16-17]。因此，在本研究進行Logistic回歸分析時，將年齡和性別進行了控制。

本研究不足之處在于，肺癌組和健康組的年齡差異明顯，而年齡又是脈圖參數的敏感指標，因此，后期可以擴大健康者樣本量，提高入組年齡下限，以降低年齡對脈圖參數的影響，進一步研究基于脈圖參數的肺癌患者的患病趨勢。

綜上所述，非小細胞肺癌患者的左心室收縮功能下降、心率加快、外周阻力增加，其脈象隨著病情的進展先變強后變弱，體現了腫瘤發生發展過程中先邪盛后正虛的轉變過程。在化療期間，患者左心室射血功能下降，動脈彈性下降，外周阻力增加；化療1周后左心室射血功能亢進，動脈彈性恢復，外周阻力下降。靶向藥物治療初期，患者左心室收縮力增強，動脈血管壁張力升高，外周阻力增加，大動脈順應性降低。綜合年齡、性別和脈圖參數h1、h4、h5的預測結果對非小細胞肺癌的敏感度和特異性都較高。