兒童功能性消化不良與血清腦-腸肽水平的關系

王東偉 葉曉琳 吳捷,

（1.中國醫科大學附屬盛京醫院小兒消化內科，遼寧沈陽 110004；2.首都醫科大學附屬北京兒童醫院消化科，北京 100045）

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是指以反復發作的餐后早飽、飽脹感、上腹疼痛及燒灼感為特征，且經過醫療評估后不能歸因于其他疾病的臨床癥候群。目前，其病理機制尚不明確，可能與胃腸運動障礙、內臟高敏感性、腸道菌群的改變及社會心理等因素相關，近年來腦-腸軸紊亂被認為是功能性腹痛的核心因素，羅馬Ⅳ指南提出功能性胃腸病是腦腸相互作用障礙性疾病。腦-腸軸是神經系統及胃腸道之間的雙向交互系統，通過這種交互作用大腦及情緒狀態自上而下影響胃腸穩態及功能，胃腸系統自下而上影響腦功能及行為。神經系統通過中樞神經系統、自主神經系統及腸神經系統實現對胃腸道的調節。胃腸道產生多種信號分子通過血流穿過血腦屏障到達中樞，或直接作用于特異性受體實現對胃腸道的調節［1-2］。腦-腸肽是在神經系統及消化系統雙重分布的小分子肽類物質，具有激素及神經遞質的功能，是腦-腸軸的重要物質基礎。

在Liu等［3］的研究中，嬰兒期FD大鼠出現腦-腸肽水平降低及腦-腸軸受損，經藥物治療癥狀緩解后，腦-腸肽水平升高。He 等［4］的研究表明藥物可能通過調節腦-腸軸的穩態增強胃腸動力。Cordner 等［5］提出 FD 臨床表型與胃肥大細胞增生相關，而肥大細胞誘導的迷走神經活動可能為疼痛、焦慮及抑郁加劇的原因，提示腹痛與精神系統疾病之間存在基于腦-腸軸的自下而上的調節機制。以上研究均提示腦-腸軸在FD 中發揮重要作用。

現國內外有較多研究表明降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、攝食抑制因子-1（nesfatin-1）及生長激素釋放肽（ghrelin）等腦-腸肽在FD 的胃酸分泌、食物攝入、胃腸動力及疼痛傳遞等方面發揮重要作用，但多為成人研究或動物實驗，兒童研究十分有限。本研究回顧性選取了38 例就診于中國醫科大學附屬盛京醫院的FD 患兒為研究對象，檢測其血清中腦-腸肽水平，并與健康兒童進行對照分析，從而探究血清腦-腸肽與兒童FD的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取 2019 年 11 月至 2020 年 12 月就診于中國醫科大學附屬盛京醫院小兒消化內科門診的FD 患兒38 例納入FD 組，其中男18 例，女20例，年齡3～13歲，平均年齡（6.9±2.9）歲；另選取就診于發育兒科門診的健康兒童34 例納入健康對照組，其中男22例，女12例，年齡3～12歲，平均年齡（6.2±2.9）歲。將兩組兒童的一般資料進行比較，性別及年齡的差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究已通過中國醫科大學附屬盛京醫院醫學倫理委員會批準（2020PS813K）。

1.2 納入及排除標準

FD 組納入標準為：年齡3～14 歲，性別不限。符合羅馬Ⅳ的FD 診斷標準［6］，即診斷前至少2 個月內出現符合以下1種或多種癥狀，且每個月至少4 d 是有癥狀的，包括餐后飽脹、早飽、上腹疼痛或燒灼感，與排便無關；經過適當評估，上述癥狀不能用其他疾病完全解釋。

FD 組排除標準為：（1）患有或診斷過器質性胃腸道疾病，如：食管炎、消化性潰瘍；（2）患有其他類型的功能性胃腸道疾??；（3）胃腸道畸形及發育異常；（4）患有精神神經系統疾??；（5）患有全身性疾病，如糖尿病或甲狀腺疾病等；（6）拒絕進行相關檢查或臨床資料不完善。

健康對照組入選標準為：年齡3～14 歲，性別不限，無消化系統癥狀，且經體格檢查、血尿便常規、肝腎功能、心電圖、腹部超聲排除消化系統疾病的兒童。

1.3 實驗材料及方法

采集兩組兒童的血清標本，應用酶聯免疫吸附測定法，嚴格按照試劑盒說明書，分別測定兩組兒童血清ghrelin（試劑盒購自美國SIGMA 公司）、CGRP（試劑盒購自武漢優爾生生物公司）及nesfatin-1（試劑盒購自美國PHOENIX 公司）的水平。同時使用功能性消化不良癥狀評分表對每名患兒癥狀進行評分。

1.4 FD癥狀評分

采用FD癥狀評分表［7］對患兒上腹痛、腹脹或上腹不適、早飽、食欲不振或食量減少、噯氣、惡心嘔吐6個癥狀進行評分，每個癥狀又從嚴重程度及頻率2個方面進行評估。嚴重程度分為5個等級：0分：無癥狀；1分：癥狀輕微可以被忽略；2分：癥狀不能被忽略，但可以忍受，不影響生活及學習；3分：癥狀嚴重，影響生活及學習；4分：癥狀極其嚴重，嚴重影響日?；顒踊蛐枰菹?。頻率分為 5 個等級：0 分：無；1 分：＜3 次/周；2分：≥3次/周，非每日出現；3分：每日間斷出現；4分：每日幾乎持續出現。

1.5 統計學分析

采用SPSS 21.0 軟件對數據進行統計分析及處理，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（）表示，不符合正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。腦-腸肽水平與年齡的相關性及腦-腸肽水平與FD 評分的相關性采用Spearman 秩相關分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 FD組患兒評分結果

FD 組患兒上腹痛評分為4（3，5）分，腹脹或上腹不適評分為2（0，2）分，早飽評分為3（0，4）分，食欲不振或食量減少評分為2（0，3）分，噯氣評分為2（0，4）分，惡心嘔吐評分為1（0，2）分，總分為13.00（7.75，16.00）分。

2.2 3種腦-腸肽在兩組間的差異性比較

FD 組血清 nesfatin-1 和 CGRP 水平均高于健康對照組（P＜0.05）；兩組血清ghrelin 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組兒童3種腦-腸肽的血清水平比較［M（P25，P75）］

2.3 健康對照組中3種腦-腸肽水平與年齡的相關性分析

血清CGRP水平、nesfatin-1水平及ghrelin水平與年齡均無相關性（分別rs=-0.252、0.054、0.250，均P＞0.05）。

2.4 FD 組 nesfatin-1 及 CGRP 血清水平與 FD 癥狀評分相關性分析

nesfatin-1 血清水平與早飽癥狀評分呈正相關（rs=0.553，P＜0.001），與FD總評分未見明顯相關關系（rs=0.191，P=0.250）；CGRP血清水平與腹痛癥狀評分呈正相關（rs=0.479，P=0.002），與噯氣癥狀評分呈正相關（rs=0.619，P＜0.001），與FD 總評分呈正相關（rs=0.541，P＜0.001）。見圖1，表2。

表2 腦-腸肽血清水平與FD癥狀評分相關性分析

圖1 FD組腦-腸肽水平與FD癥狀評分相關性分析

3 討論

FD 是常見的功能性胃腸病之一，主要表現為上腹痛、燒灼感、餐后飽脹及早飽。國外有研究顯示每周有1.4%兒童出現上腹不適的癥狀，另一項研究顯示5%～10%青少年具有消化不良癥狀［8］。因FD 病理生理機制不明確，治療效果常不理想。因此，研究其發病機制，尋找有效的治療措施具有重要意義。

CGRP是一種由37個氨基酸構成的神經肽類物質，參與胃腸生理功能的調節及疼痛的傳遞。CGRP的生物合成與急慢性炎癥反應及感覺通路的敏感化相關，能增強谷氨酸介導的神經遞質的傳遞，而谷氨酸是傷害性初級傳入神經元的主要神經遞質。有研究［9-10］表明FD大鼠血清CGRP升高，且經治療癥狀好轉后逐漸下降，還有研究［11］表明FD 患者胃黏膜CGRP 水平與疼痛閾值呈負相關。本研究結果表明FD 患兒空腹血清CGRP 水平顯著高于正常兒童，且FD患兒CGRP血清水平與腹痛、噯氣及FD總評分呈正相關。在一定程度上與上述研究結果一致，均提示CGRP 與FD 的發病機制密切相關，并且可能與腹痛及噯氣癥狀的產生有關。

ghrelin 是一種由胃部的P/D1 細胞產生的肽類物質，是生長激素促分泌素的內源性配體，其生理功能包括刺激食物攝入、調節胃酸分泌及促進胃排空等。因ghrelin 具有多種消化道調節功能，考慮其可能與FD的病理生理機制相關。本研究結果顯示FD 組與健康對照組兒童血清ghrelin 水平未見明顯差異。目前FD 與ghrelin 相關性的研究尚無定論。大多數研究發現健康人與FD 患者空腹ghrelin 水平無顯著差異［12-13］。然而 Kim 等［14］研究發現在FD 患者中空腹血漿ghrelin 水平與上腹疼痛程度呈負相關，與早飽程度呈正相關。還有研究表明FD 大鼠ghrelin 水平下降，上調ghrelin 的表達可能是治療FD的重要機制［15］。

nesfatin-1 是一種由82 個氨基酸構成的來源于核連蛋白2的肽類物質，由胃腸黏膜細胞及胰腺β細胞等內分泌細胞釋放，并存在于肌肉及脂肪等外周組織中。nesfatin-1 是食欲抑制因子及能量平衡的調節劑，在調節能量消耗及食物攝入方面發揮重要作用［16］，還與內臟高敏感性相關［17］。此外，Jing 等［18］的研究發現焦慮樣 FD 大鼠模型血漿、下丘腦及胃組織中的nesfatin-1 水平升高，提示其可以誘導焦慮樣行為。在本研究中，FD 組nesfatin-1 血清水平顯著高于健康對照組，與早飽癥狀的評分呈正相關，但與FD總評分未見明顯相關關系，提示nesfatin-1在FD的發病中可能不參與直接作用，而與其中某種癥狀的產生相關。

FD 癥狀的反復出現對兒童生長發育及學習生活產生重要影響，并且還對社會經濟造成一定的壓力，因此研究FD的發病機制，尋找有效的治療措施具有重要意義。因兒童群體的特殊性，腦-腸肽相關的臨床研究較少，大多數研究對象為動物及成年人。本研究收集了38例FD患兒的空腹血清進行腦-腸肽血清水平的檢測，并且由專業人員對患兒的癥狀嚴重程度進行評分。結果表明CGRP及nesfatin-1 在FD 的病理生理過程中發揮重要作用，并且CGRP 可能與腹痛及噯氣癥狀的產生相關，nesfatin-1 可能與早飽癥狀的產生相關。研究中FD組與健康對照組的ghrelin 血清水平未見明顯差異，可能的原因為受到樣本量及個體差異的影響。研究不足之處在于僅檢測了血清中腦-腸肽水平，未對胃腸組織中腦-腸肽的表達進行檢測；僅檢測了治療前的水平，未檢測治療后的水平，無法進行治療前后的比較；并且可能存在一些影響腦-腸肽水平的未知因素，無法完全排除；此外，樣本量較小，仍需大樣本的研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。