乳腺癌MRI 影像學特征與病理分子亞型的相關性研究

余 露，胡漢金

（安徽醫科大學附屬安慶醫院影像科，安徽 安慶 246003）

乳腺癌（breast cancer）是全世界最常見的癌癥之一，在女性惡性腫瘤中發病率高居首位，病死率位居第2，嚴重威脅女性健康[1]。乳腺癌具有高度異質性，因基因表型的多樣性，使其臨床生物學行為有較大差異。目前主要通過手術或穿刺活檢獲取部分腫瘤組織，用免疫組化方法來判定分子亞型，但由于腫瘤生長過程中存在時間和空間的異質性，該部分組織并不能完全代表腫瘤的生物學行為。且該類方法有創，易引起其他并發癥，如手術后可能會引起感染、血腫、縫合膿腫等[2]。MRI 具有無創、多方位、多角度及多功能成像的優點，目前利用乳腺癌MRI 影像特征預測腫瘤的分子亞型及遠期預后已成為國內外研究的熱點[3-5]。本研究旨在探討MRI 影像學特征與乳腺癌不同分子分型的相關性，期望通過MRI 影像特征間接區分分子亞型，為乳腺癌的早期診斷、個性化治療以及預后評估提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1 月-2021 年4月就診于安徽醫科大學附屬安慶醫院160 例乳腺癌患者的臨床資料，均為女性、單側乳腺單發病灶，年齡30～74 歲，平均年齡（51.58±8.35）歲。納入標準：①均經手術證實為乳腺癌，且具有完整的免疫組化結果；②在手術前行乳腺MRI 檢查，所有掃描參數一致；③MRI 檢查前未行穿刺活檢等有創檢查及任何治療。排除標準：①MRI 圖像質量差，如偽影較大，不能進行圖像分析；②哺乳期或月經期患者。

1.2 MRI 圖像采集 采用西門子MAGNETOM SKYRO 3.0T 超導磁共振掃描系統和乳腺專用四通道相控陣線圈?；颊呷「┡P位，雙乳自然懸垂定位于專用線圈內。常規MRI 掃描序列包括：SE 序列T1WI，FSE 序列T2WI，脂肪抑制T2WI及DWI-EPI 序列。DCE-T1WI 采用乳腺容積成像動態增強掃描（volume imaging for breast assessment，VIBRANT）技術，對比劑采用Gd-DTPA，注射劑量0.2 mmol/kg，速度為2.5 ml/s，對比劑注入后用生理鹽水溶液20 ml 以2 ml/s 速度沖洗導管。注射造影劑前掃描一次獲得蒙片，開始注射30 s 后重復掃描5 期，單期掃描時間為1 min。

1.3 圖像分析 將圖像傳送到后處理工作站（德國Siemens 3.0 T MRI Verio），由2 名高年資醫師進行閱片，并根據BI-RADS MRI（2013 版）標準分析病灶成像特征，意見不一時商討后達成一致。①乳腺背景實質強化程度（background parenchymal enhancement，BPE）：極少、輕度、中度、顯著；②形態學特征：病灶大小、類型（非腫塊或腫塊樣）、腫塊樣病灶的形態、邊緣和內部強化方式；③瘤周水腫和血管異常：當患病側乳內血管長度≥3 cm 或最大徑≥2 mm 時，作為有意義的異常血管[6]；④繪制時間-信號強度曲線（time-signal intensity curve，TIC）計算早期強化率（early enhancement rate，EER），TIC 分為漸進型、平臺型、廓清型；EER=（SIpost-SIpre）/SIpre×100%，其中SIpost 為增強后第1 期的病灶信號強度，SIpre 為增強前的信號強度；⑤表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）值測量：于ADC 圖（b=800 s/mm2）上勾畫形狀、大?。?5～35 mm2）均勻一致的感興趣區（region of interest，ROI），避免囊變壞死區及血管等結構，重復測量3 次取平均值。

1.4 病理檢查 對所有患者的組織標本進行免疫組織SP 法檢測并記錄雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）和增殖標記物Ki-67的表達情況。判斷標準：①ER/PR 陽性定義為陽性腫瘤細胞核≥1%，＜1%為ER/PR 陰性；②HER-2 陽性定義為HER-2 表達評分（+++），（-）和（+）為HER-2 陰性，（++）為不確定病例，需要進一步行熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）基因檢測來判斷HER-2 是否存在擴增，若基因擴增記為陽性，不擴增則為陰性；③Ki-67 采用20%作為判斷高低的界值。參照2017 年St.Gallen 乳腺癌國際會議專家共識標準[7]，將乳腺癌分為Luminal A 型、Luminal B 型、HER-2 過表達型及三陰性型。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析。計數資料以（n，%）表示，比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；相關性分析采用交叉列聯表，并依據Cramer's V 系數的值進行判斷，當Cramer's V值＜0.25 時為不相關，0.25～0.5 為低度相關，0.5～0.8為中度相關，＞0.8 時為高度相關。計量資料以（）表示，比較采用單因素方差（ANOVA）分析；采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）進一步分析其診斷乳腺癌分子分型的價值。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 160 例患者中119 例為乳腺浸潤性癌（非特殊類型），23 例為乳腺浸潤性癌（特殊類型）伴導管原位癌，8 例導管原位癌、6 例浸潤性小葉癌、其他病理類型4 例（黏液癌1 例、浸潤性乳頭狀癌2例、鱗狀細胞癌1 例）。Luminal A 型44 例（27.50%）、Luminal B 型66 例（41.25%）、HER-2 過表達型26 例（16.25%）、三陰性型24 例（15.00%）。

2.2 乳腺癌分子分型與臨床病理特征的關系 不同分子分型乳腺癌患者年齡、絕經狀態及病理類型分布比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不同分子分型乳腺癌患者淋巴結情況比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中Luminal B 型較Luminal A 型淋巴結轉移率高，見表1。

表1 不同分子分型乳腺癌患者臨床病理資料比較[，n（%）]

表1 不同分子分型乳腺癌患者臨床病理資料比較[，n（%）]

2.3 乳腺癌分子分型與MRI 形態學特征的關系 不同分子分型乳腺癌患者病灶大小、病灶類型、腫塊樣病灶的形態、邊緣及內部強化方式、瘤周水腫及瘤周血管異常比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中Luminal A 型病灶大小多≤2 cm，其所占比例高于HER-2 過表達型、三陰性型；非腫塊樣強化更常見于HER-2 過表達型；三陰性型較Luminal A 型和Luminal B 型多表現為圓形腫塊，邊緣常清晰，以環形強化為主；三陰性型及HER-2 過表達型乳腺癌常伴隨瘤周水腫及異常血管（圖1、圖2），而Luminal A型較少出現以上征象，見表2。

表2 不同分子分型乳腺癌患者MRI 影像特征比較[n（%）]

圖1 三陰性型乳腺癌的MRI 影像學特征

圖2 HER-2 過表達型乳腺癌的MRI 影像學特征

2.4 乳腺癌分子分型與ADC 值、EER 值的關系 經單因素方差分析發現，不同分子分型乳腺癌ADC 值及EER 值比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中HER-2 過表達型的ADC 值及EER 值高于Luminal A 型、Luminal B 型及三陰性型，見表3。通過繪制ROC 曲線，ADC及EER 兩者聯合診斷HER-2 過表達型乳腺癌的效能較單一ADC 值、EER 值的效能高，其ROC 曲線下面積最大（AUC=0.835），其特異性及準確率均高于兩者單獨診斷，見表4、圖3。

圖3 ADC、EER及兩者聯合鑒別HER-2過表達型乳腺癌的ROC 曲線

表3 不同分子分型乳腺癌的MRI 參數比較（）

表3 不同分子分型乳腺癌的MRI 參數比較（）

注：與Luminal A 型比較，*P＜0.05；與Luminal B 型比較，△P＜0.05；與三陰性型比較，▲P＜0.05

表4 ADC、EER及兩者聯合對HER-2 過表達型乳腺癌的診斷價值

表2（續）

3 討論

乳腺癌的每種分子亞型在基因表達模式、臨床特征、治療反應和預后方面存在較大差異。Luminal A型乳腺癌復發風險較低、預后最好，對內分泌治療反應良好；而Luminal B 型增殖性更強，組織學分級更高，且與早期復發風險更高和無病生存率更低相關，對內分泌治療有效，但對化療敏感性易變；HER-2過表達型有腋窩淋巴結轉移傾向，惡性程度高，對分子靶向治療反應良好；三陰性型乳腺癌與BRCA 1 功能障礙相關，預后通常較差，對化療敏感[8]。

腫瘤大小及淋巴結轉移是影響預后評估及全身治療的重要因素。本研究中乳腺癌患者總的淋巴轉移率約為44.37%，Luminal B 型和HER-2 過表達型淋巴結轉移率較高，與國外文獻報道一致[5]，這可能與其侵襲性較高有關。乳腺癌TNM 分期中區分T1、T2期的指標主要是腫塊最大徑是否超過2 cm，本研究≤2 cm的病變中Luminal A 型所占比例最高，可能與其高生存率和低復發風險相關。

MRI 影像表現可能提示乳腺癌不同的分子亞型，例如與其他亞型相比，HER-2 過表達型易表現為非腫塊樣強化。有文獻報道[9]，HER-2 陽性乳腺癌早期易伴隨導管內原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS），呈典型的小葉生長模式，而DCIS 具有彌散性生長特點，MRI 常呈非腫塊樣強化。此外，多項研究發現[10，11]，三陰性型乳腺癌比其它亞型更多表現出圓形、清晰的腫塊邊界和邊緣強化等良性形態學特征，其它亞型以不均勻強化為主。本研究也發現三陰性型較較Luminal A 型和Luminal B 型多表現為圓形腫塊，邊緣常清晰，以環形強化為主，可能與三陰性乳腺癌惡性度高、中心易壞死，而病灶邊緣微血管密度高易纖維增生有關[12]。Luminal A 型、Luminal B 型腫塊邊緣多不清晰或呈毛刺樣改變，可能與ER 表達陽性有關。有文獻指出[13]，ER 陽性表達與乳腺癌毛刺狀邊緣呈正相關。本研究中TIC 曲線與分子亞型間無統計學差異，與大部分研究結果一致[4，10]。此外，在不同分子分型乳腺癌中BPE 并無明顯差異，可能與未根據患者年齡、月經周期分組有關。

既往研究發現[14]，乳腺局灶性水腫與腫瘤惡性程度相關聯，其產生機制與新生的腫瘤血管通透性增加及腫瘤周圍細胞因子釋放有關。本研究中HER-2 過表達型和三陰性型較Luminal A 型容易出現瘤周水腫及血管異常。洪又佳等[15]通過對187 例乳腺癌患者MRI 特征進行研究發現，HER-2 過表達型和三陰性型血管增多所占的比例是Luminal A 型的3.5 倍及4.3 倍，符合其侵襲性強、惡性程度高、預后差的臨床特征。

理論上，乳腺癌侵襲性或惡性程度越高，腫瘤細胞增殖旺盛、細胞外間隙小、水分子擴散受限、ADC值減低。但本研究中具有侵襲性特征的HER-2 過表達型乳腺癌的ADC 值及EER 值均高于其它亞型，且經組間多重比較，差異有統計學意義（P＜0.05），而預后較好的Luminal A 型乳腺癌的ADC 值及EER 值相對較低，與多項研究結果相似[16-18]，其原因可能是HER-2 可誘導血管內皮生長因子使血管生成增加，導致總的細胞外液量及癌灶內微循環灌注增加，其增加程度超過腫瘤實質細胞增加的程度，因此ADC 值相對增高；此外，新生血管通透性增加使對比劑流入速率增快，交換增加，故EER 高[17-20]。另有研究發現[21]，ER 陽性表達能夠降低血管內皮生長因子的水平，阻滯腫瘤血管生成，降低微血管灌注，分子擴散相對受限，ADC 值降低。通過ROC 曲線分析發現，ADC 值聯合EER 值在預測HER-2 過表達型乳腺癌的AUC、特異性及準確率上均高于兩者，提示兩者聯合診斷對HER-2 過表達型有一定評估價值。本研究存在一定的局限性，因非腫塊樣強化總病例數較少且組間分布不均衡，分析ADC及EER 時將非腫塊樣及腫塊樣統一研究，可能會造成一定的偏倚，今后將擴大非腫塊樣樣本量，進一步深入研究。

綜上所述，不同分子亞型乳腺癌MRI 影像表現具有一定特征性，根據MRI 影像特征及ADC 值、EER 值有助于鑒別乳腺癌分子亞型。