幽門螺旋桿菌感染與非酒精性脂肪肝的相關性研究

郭月歡，甘惠中

（安徽醫科大學第三附屬醫院消化內科，安徽 合肥 230000）

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的代謝應激性肝損傷[1]。NAFLD 已被認為是全球公共衛生問題，影響普通人口的20%～45%，在2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中上升至70%，在病態肥胖患者中上升至90%[2，3]。NAFLD 是肝硬化、肝細胞癌和肝移植的主要原因。NAFLD的自然史分為單純脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），可伴或不伴有纖維化，如果不積極預防或治療，NAFLD可進展為肝硬化和肝細胞癌。幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是寄生于消化道的微需氧菌，其與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等消化道疾病的發生關系密切。與NAFLD的高流行率類似，H.pylori也在世界范圍內廣泛流行，其平均患病率約為58%[4]。近年來國內外研究表明[5-8]，H.pylori 感染可能促進NAFLD的發生和發展，H.pylori 有望成為臨床上逆轉非酒精性脂肪肝病情的新靶點。但是也有部分學者認為[9-11]，NAFLD 和H.pylori 之間沒有關系，甚至有報道提出H.pylori的患者比非感染者具有更低的NASH 率?；诖?，本研究主要探討H.pylori 感染與NAFLD的關系，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年5 月-2021 年6 月安徽醫科大學第三附屬醫院體檢中心進行健康體檢的人群共960 人，其中男570 人，女390 人。納入標準：行14C-尿素呼氣實驗檢測H.pylori及腹部超聲檢查，且具有完整體檢數據。排除標準：①近1 個月使用過抗生素、鉍劑、質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑；②有病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾??；③有腫瘤病史，有胃部分或全部切除手術史，嚴重肝腎功能不全者；④過去12 個月每周攝入乙醇量≥210 g（男）或≥140 g（女）者。本研究經醫院倫理委員會批準，研究對象知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 通過問卷調查以及電話隨訪的方式收集患者的吸煙史、飲酒史、既往病史（糖尿病史、高血壓史、肝腎疾病史、腫瘤病史、手術史等）資料、體格檢查資料[體檢當日測量身高、體重、血壓，由經過培訓的專業人員使用專用儀器測量。計算體質量指數（BMI）=體重/身高2]。根據《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》標準[12]：BMI＜18 kg/m2時為消瘦；BMI＜24 kg/m2且≥18 kg/m2時為正常；≥24 kg/m2且＜28 kg/m2時為超重；≥28 kg/m2時為肥胖。

1.2.2 血液化驗檢測 受檢者清晨空腹采集靜脈血，檢測空腹血糖（GLU）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、谷氨酰轉肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、尿酸等指標。

1.2.3 腹部B 超檢查 應用飛利浦（意大利）PHILIPSIU22 高分辨率多功能彩色多普勒超聲診斷儀檢測。受試者空腹10～12 h，每位受檢者由2 名技術精湛、經驗豐富的超聲科醫師進行腹部超聲檢查，并統一出具報告。

1.2.4 H.pylori 檢測 采用14C-尿素呼氣試驗試劑盒檢測，由專業醫務人員進行檢測；檢測方法：受檢者空腹或禁食2 h 以上接受檢測，維持正常呼氣，將吸管插入1 個樣品管底部，用吸管將氣呼入樣品管持續4～5 s，拔出吸管，立即扭緊試管蓋，此收集的為0 min 呼氣；受試者用80～100 ml 涼飲用水送服尿素14C 顆粒后，靜坐；30 min 后受試者按上述收集方法收集呼氣，將收集的0、30 min的呼氣樣品管在相應的儀器上進行檢測。根據《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》，14C-尿素呼氣試驗陽性可診斷H.pylori 現癥感染[13]。

1.2.5 分組方法 根據體檢數據，將人群分為NAFLD組和非NAFLD 組。NAFLD 診斷標準符合中國肝病學會2011 年臨床診斷標準[14]：①腹部B 超檢測肝脂肪變性；②肝臟附近回聲呈彌漫性增強，強于腎、脾；③肝臟遠場回聲逐漸減弱；④肝內導管結構不清晰；⑤無明顯飲酒量或每周＜210 g（男）或＜140 g（女）飲酒量；⑥無慢性肝病的共存原因，如丙型肝炎、藥物治療、腸外營養、威爾森氏病或嚴重營養不良。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗；多因素分析應用非條件Logistic 回歸分析，以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NAFLD 組和非NAFLD 組臨床資料比較NAFLD 組吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、H.pylori陽性檢出率、頸部血管斑塊檢出率、BMI、ALT、AST、GGT、ALP、TG、TC、LDL-C、尿酸、HbA1c 水平高于非NAFLD 組，HDL-C 水平低于非NAFLD 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組性別比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 NAFLD 組和非NAFLD 組臨床資料比較[，n（%）]

表1 NAFLD 組和非NAFLD 組臨床資料比較[，n（%）]

2.2 NAFLD 組中H.pylori 陽性與H.pylori 陰性者臨床資料比較 H.pylori 陽性者高血壓病史、頸部血管斑塊檢出率、BMI、TC、LDL-C 高于H.pylori 陰性者，差異有統計學意義（P＜0.05）；其余指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 NAFLD 組中H.pylori 陽性與H.pylori 陰性臨床資料比較[，n（%）]

表2 NAFLD 組中H.pylori 陽性與H.pylori 陰性臨床資料比較[，n（%）]

2.3 NAFLD 多因素回歸分析 多因素Logistic 回歸分析顯示，BMI、TG、HbA1c、H.pylori 感染是NAFLD的相關因子（P＜0.05），見表3。

表3 NAFLD 多因素Logistic 回歸分析

3 討論

研究指出[15]，在病態肥胖患者中活動性H.pylori感染與NAFLD 獨立相關。另有研究表明[16]，與H.pylori 陰性者相比，H.pylori 陽性者的NAFLD 患病率、ALT、AST、空腹血糖水平均顯著升高，且H.pylori感染是NAFLD的獨立危險因素，與脂肪變性程度的增加有關。目前較多研究指出H.pylori 影響NAFLD的機制可能如下：①H.pylori 感染增加胃腸道上皮的滲透性，從而有利于腸道微生物群及其代謝物易位到門脈循環中，在肝細胞激活炎癥，從而促進NAFLD的進展；②通過誘導某些血管活性和促炎介質的釋放，包括白細胞介素（IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、干擾素-γ、白三烯、前列腺素）和急性期蛋白（C 反應蛋白和纖維蛋白原），它們與代謝綜合征（MetS）和NAFLD的病理生理學有關；③H.pylori相關的氧化應激誘導與維生素B12/葉酸缺乏相關的萎縮性胃炎、細胞凋亡和脂聯素的下調可能構成了H.pylori 和NAFLD 之間的其他致病聯系[17]。

本研究結果表明，NAFLD 組吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、H.pylori 陽性檢出率、頸部血管斑塊檢出率、BMI、ALT、AST、GGT、ALP、TG、TC、LDL-C、尿酸、HbA1c 水平高于非NAFLD 組，HDL-C 水平低于非NAFLD 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；H.pylori 陽性者高血壓病史、頸部血管斑塊檢出率、BMI、TC、LDL-C 高于H.pylori 陰性者，差異有統計學意義（P＜0.05），表明H.pylori 感染可能通過影響脂質代謝，從而影響NAFLD的發生發展。此外，本研究中多因素Logistic 回歸分析顯示，BMI、TG、HbA1c、H.pylori 感染是NAFLD的相關因子（P＜0.05），與Cai O 等[18]研究結果較不一致，其原因可能與H.pylori的檢測方法不同、受檢者脂肪肝的嚴重程度不同、樣本量有限等因素有關。

NAFLD的發病機制復雜，“多重平行打擊”機制認為包括胰島素抵抗（IR）、脂肪組織分泌的激素、營養因素、腸道微生物群在內的多重損傷共同作用于遺傳易感者以誘發NAFLD。本研究結果發現，BMI、TG、HbA1c、H.pylori 感染是NAFLD的相關因子[19]。肥胖人群常常合并長期高糖或高脂肪飲食，富含碳水化合物或脂肪的飲食會導致肝臟中過多的脂肪堆積，從而成為NAFLD 發病機制的起點。體內大量游離脂肪酸（FFA）和TG 在肝臟組織蓄積，導致脂肪細胞肥大，從而導致脂肪因子（如瘦素/脂聯素比率增加，白介素和腫瘤壞死因子釋放）改變，使肝臟處于慢性低度炎癥狀態。脂肪以TG 形式積聚到肝細胞中，當TG 堆積超過肝臟的代償范圍，便會出現脂毒性，活性氧產生，脂肪炎癥和肝細胞功能障礙，從而導致NAFLD/NASH的發展。HbA1c 可以反映近2～3 個月平均血糖水平，血糖升高會促進胰島素釋放，長時間的高血糖刺激容易產生IR。IR 一方面導致脂肪組織中的脂肪分解，為肝臟提供FFA，另一方面促進肝臟從頭脂肪生成，導致脂肪在肝臟中進一步積累。本研究指出合并H.pylori 感染的NAFLD患者血脂水平更高，提示H.pylori 感染可能通過干擾脂質代謝和胰島素敏感性參與NAFLD的發展。

綜上所述，NAFLD 與肥胖、H.pylori 感染、TG、HbA1c 水平升高有關。IR 可能是連接上述相關因子與NAFLD的橋梁。H.pylori 可能通過干擾脂質代謝和胰島素敏感性參與NAFLD的發展。