中藥飲片聯合化療對早期食管癌的療效及預后分析

胡述博 趙明燕 張至惠

食管癌具有集中常見的病理分型，主要分型依據是病理學特征以及腫瘤起源，包括在我國最為常見的鱗狀細胞癌，歐美人群更易患的食管腺癌，另外還包含小細胞癌的病理類型以及黏液表皮樣癌的病理類型、腺樣囊性癌的病理類型等；鱗癌在我國危害最高，相關研究也比較深入，其起源于食管粘膜上皮，上皮組織鱗狀細胞的形態異常是其典型病理特征，食管鱗癌的期前病變即食管上皮細胞異型增生性改變，不同程度的增生引發不同程度的鱗癌風險[1,2]。食管的腺癌腫瘤起源則定位于腺體，同時與眾多生物和社會性影響因素密切相關，比如吸煙、胃食管反流、肥胖、遺傳易感性等均為其明確危險因素[3]。在我國，食管癌的病例分型以鱗癌居多，所占構成比例可達90%以上，而在歐美國家則以腺癌為主[4,5]?，F代醫學以手術和/或聯合化療和放療方案為主，效果已經得到了充分可能，但副作用、不良反應以及仍不高的疾病控制率和腫瘤緩解率仍然是有待攻克的難題[6,7]。祖國醫學把食管癌歸入多種范疇，常見包括歸于眩暈證、頭痛證、胸痹心痛證等范疇，其病位主要在脾、腎等臟腑，中醫認為此類患者的病證其本在脾氣虛弱，其標在痰濁內生，瘀血內停。故治療中可以使用活血化瘀的方劑進行治療，取破積消堅的治療效果[8]。本次研究擬就化癥中藥湯劑加減并TP化療對于早期食管癌患者的治療療效及臨床價值進行分析和討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究中，選擇本院經確診的食管癌患者為研究對象，隨機選取82例食管癌患者，2019年3月至2020年7月收集病例資料，隨訪6個月。確診方法為內鏡檢查+組織病理活檢。所使用胃鏡設備均為Olympus(CV-260SL型，日本)，光源為CLV-260SL，普通內鏡為GIF-H260，放大內鏡為H260AZI，EU-ME1,MAJ-935超聲發生器，3R小超聲探頭，1-3%盧氏液。

隨機將患者分為觀察組(39例)和對照組(43例)，全部患者均接受了常規放療；同時觀察組還接受了化療和中醫治療?；煼桨福篢P化療方案(順鉑DDP 75 mg,每3周一次；多西他賽75 mg,每3周一次)，期間定期(每周)復查血常規及肝腎功能；其中觀察組患者同時接受中醫藥干預，藥物治療方案：人參，安南桂，兩頭尖，麝香，姜黃，公丁香，川椒炭，虻蟲，京三棱，蒲黃炭，藏紅花，蘇木，桃仁，蘇子霜，五靈脂，降真香，干漆，當歸尾，沒藥，白芍，杏仁，香附米，吳茱萸，元胡索，水蛭，阿魏，小茴炭，川芎，乳香，良姜，艾炭，益母膏，熟地黃，鱉甲膠，大黃(研為細末，米醋熬濃，曬干再研末，再加醋熬，循環三次，曬干研末)。并視患者具體情況加減。

1.2 方法

應用化學發光免疫夾心法，測定血清CA19-9、CEA及SCC表達水平：分離血清后，加入抗CA19-9/CEA/SCC抗體，抗原抗體結合后相反應液中加入吖啶酯標記的二抗，二抗與復合物的FC段結合形成新化合物，復合物中吖啶酯收到激發繼發形成激發態，再次回到穩定態時可釋放光子，測定通過光子的產量計算CA19-9/CEA/SCC含量。測定中分別收集患者治療前和治療后的血清腫瘤標志物表達水平，并進行組間和治療前后的對比分析。

研究同時收集患者治療后病情緩解或進展情況信息，近期療效于治療結束后經鋇餐造影、電子食管胃鏡、胸部CT及X線等方法檢查腫瘤退縮情況：完全緩解(CR)見于食管X線片上腫瘤完全消失，CT檢查示食管壁無腫瘤殘留，質地柔軟；部分緩解(PR)為X線片腫瘤消退50%以上，殘留的腫瘤潰瘍直徑小于1.5 cm；無進展(SD)，為食管 X 線片上腫瘤明顯消退，但不足50%；無效(PD)為X線片與治療前相比無變化，或可見深、大的潰瘍，或可見食管明顯狹窄。CR+PR為緩解的評價標準；CR+PR+ SD為控制的評價標準。同時收集患者不良反應(口腔黏膜炎、手足綜合征、高血壓、蛋白尿、皮疹等)發生情況，以及短期(6個月)隨訪發生轉移的風險概率。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 患者基本情況分布特征

本次研究中納入的82例受試對象，患者的病理類型以鱗癌居多。兩組患者的一般資料比較，無統計學差異，可比性良好，詳見表1。

表1 兩組患者基本特征比較

2.2 兩組療效及不良反應情況比較

觀察組完全緩解率顯著高于對照組，總緩解率觀察組更高，差別有統計學意義；同時觀察組疾病進展率僅為5.13%，也低于對照組的25.58%；疾病控制率觀察組為94.87%，高于對照組(74.42%)，差別有統計學意義。

不良反應發生率觀察組為10.26%，低于對照組(34.88%)，差別有統計學意義。但各種不良反應的發生率兩組比較無統計學差異。

短期隨訪6個月的情況，觀察組未見轉移患者，對照組檢出2例，轉移率組間無統計學意義，見表2。

表2 兩組療效及不良反應情況比較(例，%)

2.3 兩組患者治療前后血清重要腫瘤標志物表達水平比較

研究對比了兩組患者治療前后血清重要腫瘤標志物CA19-9、CEA以及SCC的表達水平，可見3種腫瘤標志物的血清水平治療前水平均異常增高，組間差別未見統計學意義，可比性良好；治療后(療程結束即時)以及短期隨訪(6個月)的3種標志物水平分別均低于同組治療前的水平，差別均有統計學意義，提示兩組接受的治療均有效果,同時治療后與隨訪6個月的血清表達水平比較，3種腫瘤標志物均不明顯(P>0.05)，觀察組與對照組患者皆如此。但兩組間比較可見，治療后3種血清標志物水平觀察組均更低，隨訪6個月的表達水平觀察組也更低，差別均有統計學意義。提示觀察組控制病情效果優于對照組，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清重要腫瘤標志物表達水平比較

3 討論

我國部分地區是食管癌發生和患病的重災區，流行病學特征數據顯示，食管癌的總體發病率在我國具有地區分布差異，主要表現為農村發病率更高，城市地域農村地區；此外性別差異也較為明顯，男性高于女性。早期食管癌癥患者人群在臨床領域非常值得關注，其臨床表現以及自覺癥狀也常常不典型，容易造成病情貽誤，故臨床可見大部分食管癌患者初診已經屬于腫瘤中晩期階段了，部分患者已經錯失手術指征，而手術切除治療方案是目前預后最優的，一般食管癌患者5年生存率統計數字在15%～20%上下，但如果早期就接受手術治療，生存率會有明顯改觀，統計數字提示術后患者5年生存率可達到70%以上[9,10]。

食管癌另外一個特點是化療干預的可接受性更強，一方面，患者在早期階段由于食管的特殊生理解剖結構(即缺乏漿膜層的解剖結構)而會給局部腫瘤擴散造成可乘之機，加之病情隱匿，相當比例的患者一經確診即已經是腫瘤中晚期[10,11]；而與此同時，另一方面，對于早期患者來說，由于局部食管壁毛細血管尚未出現更多病理改變，血管閉塞比例低，管壁的組織纖維化程度也低,有利于化療的進行，可以為化療藥物較易滲入腫瘤組織提供便利，因此具有一定的優勢；當然相關研究尚不很多，仍處于信息積累階段[12,13]。目前在治療領域，除了手術治療，放射治療一直是中期食管癌患者以及晚期患者重要的治療手段，或者是術后輔助治療的主要手段之一，也因多數患者初診即為晚期患者，因此放療在食管癌患者中的使用率非常高?；煼椒ㄔ谥型砥谑彻馨┲锌梢娛褂?，但藥物吸收和效果等會受到多種因素影響，一直不是最佳和必選方案；但本次研究即對早期食管癌患者進行了常規放療聯合化療(以及中藥治療)的效果進行了分析討論。此外，本次研究觀察組在常規放療的同時，還同時聯合使用了中藥治療方案，主方源于《溫病條辨》，出自上焦篇補秋燥勝氣論，中醫認為此方適合于燥氣深入下焦血分而成的癥積(痛或不痛)，血痹等情況，而大比例的食管癌患者正符合此證。方要組成中，使用了水蛭、鱉甲、麝香、降香等藥物，主要功能是破血、活血、行氣、軟堅、散結；同時配伍人參、熟地、當歸、白芍等藥材，主要是起到補養氣血的佐使作用；全放寒溫兼用，攻補并施作用[14]。既往中西醫臨床均提示，本方用于局部結塊、按之覺硬，或有青紫瘀血、腫痛不已、舌有瘀斑等功效顯著[15]。聯合治療干預下，本研究結果提示，對比兩組患者治療后的效果，可見觀察組的完全緩解率在觀察組顯著高于對照組患者，總緩解率也在觀察組表現更高，差別均有統計學意義；同時觀察組的疾病進展率僅為5.13%，也低于對照組的25.58%；疾病控制率在觀察組患者中為94.87%，高于對照組(74.42%)。不良反應發生率統計結果可見，總的不良反應發生率在觀察組為10.26%，低于對照組水平(34.88%)，差別有統計學意義。但分別統計各種不良反應的發生率差別在兩組間未見統計學意義，與樣本量等因素影響有關，期待今后增加樣本量多中心研究予以深入討論。另外，短期隨訪6個月的轉移發生情況，可見觀察組未見轉移患者，對照組檢出2例，雖然轉移率比較在組間差別未見統計學意義，但絕對數字提示觀察組轉移預后發生稍優于對照組，也與樣本量限制和隨訪時間所限有關，需要今后增加樣本量多中心研究予以深入討論。這些結果的出現，與觀察組聯合使用的現代醫學化療充分發揮早期功效密不可分，同時中藥在通過自己的理論體系辯證施治增加治療效果的同時，還對于化療、放療的各種不良反應起到了一定程度的緩解作用，故可見觀察組不僅療效更佳，且不良反應發生率也均更低。

另外，腫瘤標志物在當前的腫瘤診斷以及病情發展評估和預后評價中越來越多地發揮了作用，其簡便、經濟、快速、無創的優點已經得到了廣泛的臨床認可，本研究測定討論了3種腫瘤標志物，其中CA19-9是一種常見的消化系統腫瘤標志物，胚胎期人體多種消化系統器官組織中存在CA19-9，其屬于一種抗原物質，隨著胚胎的生長和成熟其水平逐漸減低，研究已經明確其表達與胰腺癌、膽囊癌、結腸癌和胃癌等明確相關，也被稱為胃腸道相關抗原。其檢測多種消化道腫瘤有較高的靈敏度和較好的特異性，且隨病情好轉而降低，同時可以作為病情進展和預后評估的重要指示因子[16]。CEA則是癌胚抗原，也屬于胚胎組織中的正?？乖缘鞍孜镔|，除了胚胎，在病理組織中最早是從結腸癌中被發現和提取的，主要集中在內胚層細胞分化來的癌細胞表面，屬于結構蛋白。在消化系統的結腸癌、直腸癌診斷和預后評估中一直非常受關注[17]。本次研究還對SCC的表達水平進行了測定和分析，與人類上皮細胞形成密切關聯，與結構蛋白關聯密切，臨床上主要用于在判定和評估鱗癌的存在，目前應用最廣的是肺鱗癌的診斷與治療評估領域，食管癌在我國以鱗癌所占比例居高，且本研究中大多數病例也均為食管鱗癌的患者，故研究也選取了這個腫瘤標志物指標進行討論[18]。本研究結果提示，兩組患者治療前后血清重要腫瘤標志物CA19-9、CEA以及SCC的表達水平，可見3種腫瘤標志物的血清水平治療前水平均異常增高，組間差別未見統計學意義，可比性良好；治療后(療程結束即時)以及短期隨訪(6個月)的3種標志物水平分別均低于同組治療前的水平，差別均有統計學意義，提示兩組接受的治療均有效果,同時治療后與隨訪6個月的血清表達水平比較，3種腫瘤標志物均不明顯(P>0.05)，觀察組與對照組患者皆如此。但兩組間比較可見，治療后的3種血清標志物水平均提示觀察組更低，隨訪6個月的表達水平也可見觀察組更低，差別均有統計學意義。提示觀察組控制病情效果優于對照組。

綜上提示，中西醫結合療法在早期食管癌患者治療中具有優勢，化療聯合中藥治療的中西醫結合治療方案對于早期食管癌患者療效優越，不良反應少，病情控制穩定，有助于改善預后。